RBP5788 - Expressão Gênica, Proliferação e Morte Celular (2020)

Morte celular programada iniciada devido a perda de adesão celular em células dependentes de ancoragem.

APAF-1 (ou Fator de Ativação de Protease Apoptótica 1) medeia a ativação autocatalítica dependente de citocromo C da pró-caspase-9, levando à ativação de caspase-3 e consequente apoptose. 

Anáfase começa quando a separase degrada a coesina entre as cromátides irmãs. Usualmente a separase está inativa pois uma securina a mantém assim.

Quando o APC(ubiquitina ligase, coloca uma ubiquitina no substrato) aparece na célula de maneira ativa, ele ubiquitina a securina, que é degradada, deixando a separase livre e assim a anáfase ocorre.

Vale ressaltar que quem ativa o APC é o Cdc20.

Complexo formado durante a via intrínseca da apoptose, quando o citocromo C é liberado da mitocôndria, se associando a APAF-1 e pró-caspase-9. Quando o complexo apoptossomo se forma, caspase-9 é formada e ativa caspase-3, iniciando a clivagem de substratos específicos que resultam nos aspectos morfológicos e bioquímicos da morte celular. 

Mais informações em: 

(Ataxia-telangiectasia-mutated)

ATM é mais conhecida por seu papel como um ativador apical da resposta de dano ao DNA frente as quebras de fita dupla (DSB). É um membro da família PIKK (proteína quinase semelhante à PI3K) e tem relações funcionais com duas outras PIKKs, ATR e DNA-PKcs (subunidade catalítica da proteína quinase dependente de DNA), que estão envolvidas na resposta celular ao estresse genotóxico. Seguindo a indução de DSB, o ATM mobiliza uma das mais extensas redes de sinalização que responde a estímulos específicos e modifica direta ou indiretamente uma ampla gama de alvos.

Mais informações em:

https://www.nature.com/articles/nrm3546

(Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)

A proteína ATR desempenha um papel crucial na resposta das células ao DNA de fita simples que é gerado após a estagnação da forquilha de replicação, que geralmente ocorre mesmo na ausência de danos exógenos. Essa proteína ativa a Chk, que fosforila e inativa a fosfatase Cdc25, impedindo a sinalização para ativar os CDKs que promovem a transição do ciclo celular.

A autofagia é um processo autodegradativo importante para equilibrar as fontes de energia em momentos críticos do desenvolvimento e em resposta ao estresse nutricional. Também desempenha papel de manutenção na remoção de proteínas mal dobradas ou agregadas, limpando organelas danificadas, como mitocôndrias, retículo endoplasmático e peroxissomos, bem como eliminando patógenos intracelulares. Assim, a autofagia é geralmente considerada um mecanismo de sobrevivência, embora sua desregulação tenha sido associada à morte celular não apoptótica.

Mais informações em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2990190/

Proteína originada da translocação entre os cromossomos 14 e 18. Descoberta em linfoma folicular humano e considerada potencialmente oncogênica. Sua hiper expressão leva a ativação da via pró-inflamatória de NF-kB em neoplasias, ativando Bcl-xL e A1.

Menos relacionada a tumores, essa molécula possui domínios chamados BH (Bcl2 homology). Encontrada na forma ativa fracamente ligada à membrana mitocondrial e sequestra membros pró-apoptóticos, impedindo a liberação de citocromo c. Após receber estímulo de apoptose, a proteína BIM (activator subtype of BH3-only proteins) se liga à Bcl-w, inserindo-a na membrana mitocondrial e, dessa forma, impossibilitando o sequestro dos membros pró-apoptóticos. Bcl-w protege células da morte e por isso é encontrada em diversos tecidos como cólon, cérebro, testículos, células mieloides, linfoides e epiteliais.

Referência: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1679-45082010000400495&script=sci_arttext&tlng=pt

Bcl-xL pertence à família Bcl-2 e tem atividade anti-apoptótica. Foi proposto que Bcl-xL modula a apoptose, controlando a permeabilidade da membrana mitocondrial e regulando a liberação de citocromo c. Bcl-xL participa da progressão das células cancerígenas do fígado e sua superexpressão foi encontrada principalmente no citoplasma das células cancerígenas do fígado. É essencial para a sobrevivência das plaquetas, tanto in vitro como in vivo. Seu papel é restringir a atividade de Bak e, em menor grau, de Bax.

Mais informações em:

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/bcl-xl

Subclasse da família Bcl2. Englobam proteínas que, como o nome da classe já diz, só contém um domínio BH conservado. Tem ação pró-apoptótica (via intrínseca), produzidas e ativadas em resposta a estímulos apoptóticos. Promovem a apoptose inibindo proteínas antiapoptóticas e permitindo que proteínas mitocondriais intermembranas se agreguem e formem o poro para escape de proteínas mitocondriais no citosol.

CAK é um complexo conhecido como cinase ativadora de CDK que ativa CDKs por meio da fosforilação. É composto por três subunidades: CDK7, Cyclin H e MAT, e é necessário para a progressão do ciclo celular.

Ativapas pelas caspases iniciadoras, clivam proteínas citosólicas e componentes da lamina nuclear. Como exemplo, há clivagem de componentes do citoesqueleto, proteíans de adesão célula-célula, e inibidores de endonucleases.

Aquelas que atuam no início da cascata proteolítica, após disparo das vias de morte celular, clivando procaspases executoras e outras proteínas alvo.
Caspases iniciadoras humanas: 2, 8, 9, 1.

Subunidade ativadora do complexo APC/C que, quando estimulada por M-Cdk, aciona a ativação do complexo na transição metáfase-anáfase. Esta subunidade funciona recrutando substratos para serem ubiquitinados pelo APC/C.

fosfatase capaz de remover o fosfato inibitório das CDKs, ativando-as.

Par de estruturas cilíndricas dispostas em ângulo reto entre si inseridas no centrossomo, organizando a matriz centrossomal, ou matriz pericentriolar. Cada centríolo consiste de um pequeno cilindro de microtúbulos modificadas e uma grande quantidade de moléculas acessórias.

O centrômero é a região mais condensada do cromossomo, normalmente localizada no meio dessa estrutura, onde as cromátides-irmãs entram em contato.

Organela proteica posicionada ao lado do núcleo, próxima ao centro da célula, a qual consiste de uma matriz pericentriolar que envolve um par de centríolos, formando um centros organizadores especializados que controlam o crescimento, posicionamento e orientação de microtúbulos no citoplasma da célula.

(Chekpoint quinase 1)

Esta cinase é ativada por danos ao DNA e, em seguida, transduz o sinal. O CHK1 reage a quebras de DNA de fita simples (ss) geradas em resposta ao estresse genotóxico ou erros de replicação durante a fase S ou em garfos de replicação estagnados. As lesões de ssDNA são recobertas pela proteína de replicação A (RPA) e são reconhecidas pelo ATR que, por sua vez, fosforila CHK1, resultando em sua ativação. Isso facilita a interrupção do ciclo celular e o reparo de danos ao DNA.

Mais informações em:

https://www.nature.com/articles/s41467-017-01850-4

Cinetocoro é um conjunto de proteínas localizado no centrômero. Esse complexo proteico medeia a ligação dos cromossomos aos microtúbulos do cinetocoro, promovendo a captura e o transporte dos cromossomos.

O citocromo C é uma proteína associada à membrana interna da mitocôndria, sendo um componente da cadeia transportadora de elétrons. Durante a via intrínseca da apoptose, o citocromo C pode ser liberado para fora da mitocôndria, se associando a outras proteínas e formando o complexo apoptossomo. 

Complexo de proteínas que mantém as cromátides irmãs juntas, ao longo de seu comprimento, antes de sua separação na anáfase da fase M do ciclo celular.

Complexos de proteínas formados periodicamente durante o ciclo celular de eucariotos, conforme aumenta do nível de ciclina. Uma cinase dependente de ciclina (Cdk) então se torna parcialmente ativada.

Cataliza a ubiquitinação de proteínas reguladoras envolvidas no controle de G1, marcando para degradação CKIs no final de G1, permitindo assim o controle de ativação de S-ciclinas e da replicação de DNA.

Proteínas que usam a energia do ATP para ocasionar a formação de espirais nas duas moléculas de DNA de um cromossomo interfásico para produzir dois cromossomos mitóticos. Principais componentes estruturais ndos cromossomos da metáfase.

A pele constitue uma importante barreira contra o ambiente externo, estresse mecânico, difusão de susbtâncias químicas e aos agentes microbianos. De fato, a pele é constituída por células, denominadas de Queratinócitos, que são submetidas a uma forma única de diferenciação terminal e morte celular programada, conhecida como Cornificação, responsável por originar a camada externa da epiderme, unhas e cabelos. As estruturas da epiderme e apêndices da pele são mantidas por meio da diferenciação dos queratinócitos a partir de células troncos, presentes na camada basal e em nichos do folículo piloso. Por meio de diferenciação assimétrica, as células troncos renovam e mantém sua população enquanto, paralelamente, originam células comprometidas com a diferenciação celular e que se direcionam à superfície. O processo de cornificação envolve três eventos centrais: (1) susbtituição das organelas e conteúdos intracelulares por um citoesqueleto proteíco; (2) reticulação de proteínas na periferia da célula, gerando um envelope celular cornificado; e (3) ligação dos corneócitos em uma estrutura multicelular funcional, mas biologicamente morta. 

Referência: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2013.06.010

Par de cromossomos fortemente ligados que surge a partir da duplicação dos cromossomos durante a fase S. Eles se separam durante a fase M e são segregados para as células-filhas.

Estrutura composta por uma molécula de DNA muito longa e proteínas associadas, contendo toda ou parte da informação genética de um organismo. É especialmente visível em células de plantas e animais durante a meiose ou a mitose, quando cada cromossomo é condensado, formando uma estrutura semelhante a um carretel, compacta e visível sob microscópio óptico.

Proteínas motoras dependentes de microtúbulos que auxiliam na montagem e função do fuso mitótico. As dineínas são motores que ligam a extremidade (+) de microtúbulos astrais a componentes do citoesqueleto de actina no córtex celular, elas então se movem em direção a entremidade (-) desses microtúbulos, puxando o fuso mitótico em direção ao córtex celular e afastando um polo do outro. 

Complexo de sinalização indutor de morte.

Proteína fator de transcrição.

Estimula a transcrição de genes necessários para a entrada na fase S (como por exemplo a G1/S-ciclina e S-ciclina). Esta proteína regula positivamente a própria expressão, aumentando ainda mais o sinal de entrada na fase S. Este sinal pode ser dado por um estímulo de um mitógeno, que leva á ativação da via das MAP-cinases, transcrição do gene fator de transcrição Myc, o que culmina com a via de ativação das G1-Cdks. As G1-Cdks inativam a proteína Rb, fazendo com que o E2F fique ativa e regule a expressão de seus genes alvo.

A entose, conhecida como "canibalismo celular", é um mecanismo de morte celular que envolve a ingestão de células vizinhas, devido à adesão célula-célula mediada pela E-caderina entre duas células idênticas e à ativação da contração da actina-miosina. O processo ocorre em cânceres e promove uma forma de competição celular, em que as células vencedoras engolfam e matam as perdedoras. Uma vez internalizadas, as células engolfadas são eliminadas por degradação lisossomal pelas células hospedeiras.

Mais informações em:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2319417017300471

Proteínas pró e antiapoptóticas. Busca de equilíbrio entre as moléculas permite que Bcl-xL (B-cell lymphoma-extra large) e Bcl-w (Bcl-2-like 2) impeçam a ativação de Bax (Bcl-2-associated X protein) e Bak (Bcl-2 relative bak), que impedem a saída de citocromo c da mitocôndria, e portanto, são regulares da morte celular. 

Referência: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1679-45082010000400495&script=sci_arttext&tlng=pt

Receptor transmembrana de apoptose que inicia o processo de apoptose quando ligado ao seu ligante extracelular (ligante Fas).

Fase 1 do ciclo de divisão celular das células eucarióticas, entre o final da mitose e o início da síntese de DNA.

Fase 2 do ciclo de divisão celular das células eucarióticas, entre o final da síntese de DNA e o início da mitose.

Período do ciclo celular das células eucarióticas em que ocorre a síntese de DNA.

Arranjo bipolar de microtúbulos e moléculas associadas que se forma em uma célula eucariótica durante a mitose e sua função é a de separar os cromossomos duplicados.

Ativam as Cdks no final do G1, resultando no comprometimento à entrada do ciclo celular.

Níveis diminuem no S.

Inibe o fator de transcrição Cdt1, no início da fase S, impedindo a formação do complexo pré-replicativo e progressão do ciclo celular.  Sendo que sua inativação permite a progressão do ciclo. 

As Granzimas são membros de uma família de serinas proteases, altamente homólogas, presente nos grânulos citotóxicos de células imunes inatas e adaptativas. As Granzimas atuam, principalmente, induzindo a morte das células alvos para eliminar células infectadas por vírus e células transformadas. Em seres humanos, embora seja conhecido a existência de cinco Granzimas, a Granzima B (GzmB) tem sido extensivamente estudada pelo seu envolvimento com vias de sinalização de morte celular programada. Os grânulos citoplasmáticos de células Natural Killers e células T Citotóxica contêm Granzimas e Perforinas e, no momento em que células imunes reconhecem uma célula alvo, os grânulos são mobilizados e sofrem exocitose, permitndo a liberação das enzimas contidas no interior desses grânulos. A entrada de Granzimas no citosol da célula alvo é mediada por canais formados, na membrana plasmática, pela atividade da Perforina. De fato, GzmB é responsável por ativar a via de apoptose ao clivar caspase 3 e ao realizar a proteólise de outros substratos citosólicos, como BID, ICAD, e nucleares, como Lamina B e PARP1. 

Referência:
DOI: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090404

Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) constituem um grupo de reguladores negativos da atividade das caspases e da morte celular programada. IAPs foram inicialmente identificadas em um vírus de inseto, o Baculovírus, que codificam proteínas IAPs para prevenir a morte da célula hospedeira durante a infecção. Estudos posteriores apontaram que essas proteínas também poderiam ser encontradas em células de mamíferos. IAPs são definidos pela presença de Baculovirus IAP Repeat (BIR), um domínio de ligação de zinco, que medeia interações proteína-proteína. De fato, esse domínio é fundamental para que as IAPs se liguem e, subsequentemente, promovam a inibição de caspases ativas. IAPs também possuem um Ring Finger Domain e, portanto, são capazes de controlar eventos de sinalização dependentes de Ubiquitina que, por sua vez, modulam a ativação do fator NfkB e da via bioquimica de sinalização das MAPKinases e, consequentemente, a expressão gênica. Além disso, algumas IAPs são capazes de mediar a poliubiquitinação de caspases, culminando na degradação dessas proteases em proteassomos. Assim, as IAPs estabelecem um limiar inibitório a ser superado, pelas caspases ativas, para desencadear a apoptose. Os IAPs são alvos importantes para terapias anticâncer, pois muitos processos celulares controlados pelos IAPs são frequentemente desbalanceados em células transformadas. 

Referência:
DOI: 10.1101/cshperspect.a008730
Alberts Molecular Biology of the Cell 5th edition. 

Atua na transição da fase G2 para M

Promove a fosforilação de:

• Condensina: que promove a condesação de cromossômos;
• Laminas: que levam a desorganização do envelope nuclear;
• Proteínas motoras, de catástrofe e MAPs: levam a reorganização dos microtúbulos

Estimulam a entrada na mitose, na transição de G2/M. Seus níveis começam a diminuir a partir do meio da mitose.

MAD2 é uma proteína composta por 205 aminoácidos encontrada em grandes quantidades associada aos cinetócoros não-ligados aos microtúbulos durante a metáfase. A interação entre a MAD2 e outros componentes adicionais do check-point com os cinetócoros não ligados permite o bloqueio do início da anáfase (inibe Cdc20-APC/C), prevenindo a segregação cromossômica desigual.

MAPk é uma subfamília de proteínas-quinase específicas de serina/treonina que respondem a estímulos extracelulares e regulam várias atividades celulares, como expressão gênica, mitose, diferenciação, sobrevivência celular e apoptose. As vias MAPK convergem na amplificação de moléculas-chave que sustentam os processos de proliferação, crescimento e sobrevivência celular. A cascata da via de sinalização MAPK consiste na interação de um ou mais fatores de crescimento (GFs) com seus receptores de fator de crescimento específicos (GFRs).

Alterações nas cascatas de sinalização são encontradas em várias doenças, incluindo câncer, como resultado de mudanças genéticas e epigenéticas. A sinalização MAPK é ativa nos estágios iniciais e avançados da tumorigênese e promove a proliferação, sobrevivência e metástase do tumor.

Mais informações em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6827047/

                                    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31136035/

O primeiro de dois ciclos de segregação de cromossomos após a duplicação meiótica dos cromossomos; segrega os homólogos, cada um composto de um par de cromátides-irmãs fortemente ligadas.

O segundo de dois ciclos de segregação de cromossomos após a duplicação meiótica dos cromossomos; segrega as cromátides irmãs de cada homólogo. 

Em um fuso mitótico ou meiótico, um microtúbulo que conecta o polo do fuso ao cinetocoro de um cromossomo.

Microtúbulos que se irradiam a partir do centrossomo para fora dos polos de modo que as extremidades (+) contatam o córtex da célula e auxiliam no posicionamento do fuso na célula.

Microtúbulos que irradiam a partir do centrossomo para fora do polo cujas extremidades (+) se interdigitam com as extremidades (+) de microtúbulos irradiados do polo oposto, resultando em um arranjo antiparalelo na zona intermediária (equador) do fuso.

A miostatina previamente conhecida como fator de diferenciação e crescimento 8 (GDF-8), é uma proteína sinalizadora, membro da superfamília do (TGF-β) conhecida como regulador negativo do crescimento do musculoesquelético. A miostatina é um regulador negativo da miogênese, por meio da inibição da proliferação das células satélites (CSc) durante a regeneração.

Molécula de sinalização extracelular que estimula a proliferação celular.

Uma forma de morte celular na qual a célula comete "suicídio" pela ativação de um programa de morte intracelular 

É uma proteína reguladora de transcrição que promove a entrada no ciclo celular por meio de vários mecanismos, um dos quais é o aumento da expressão de genes que codificam G1-ciclinas (ciclinas D), aumentando, com isso, a atividade da G1-Cdk (ciclina D-Cdk4). A Myc também tem um importante papel na estimulação da transcrição de genes que aumentam o crescimento celular.  Níveis altos de Myc ocasionam a ativação da Arf, que se liga e inibe a Mdm2, aumentando, com isso,
os níveis de p53 que dependendo do tipo celular, pode bloquear o ciclo ou levar a apoptose. 

A necroptose é uma forma geneticamente regulada de morte celular necrótica induzida por uma variedade de sinais, incluindo ligantes do receptor de morte, e regulada por proteínas quinases que interagem com receptores RIPK1 e RIPK3 e a MLKL, formando o complexo necrossomo. Também pode ser definida por sua perda de carga energética, edema celular e dano à membrana plasmática, resultando em vazamento de constituintes citosólicos para o espaço extracelular, desencadeando inflamação local e danos aos tecidos circundantes. 

Mais informações em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6693822/

Morte celular acidental, devido a injuria física ou química que promove o rompimento da membrana plasmática e extravasamento do conteúdo celular. Neste caso o "nível zero de habilidade homeostática" (ou "ponto de não retorno" ou ainda "ponto de morte celular") é ultrapassado, caracterizando a incapacidade de restauração do equilíbrio homeostático.

Forma regulada de morte celular que contribui para a defesa do hospedeiro contra patógenos. Durante a NETose, os neutrófilos liberam as chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs), capazes de capturar e matar patógenos, evitando que se espalhem pelo organismo. 

Mais informações em: https://www.nature.com/articles/s41423-018-0024-0

Gene supressor de tumor que se encontra mutado em aproximadamente metade dos cânceres humanos. Proteína de regulação de transcrição ativada por danos ao  DNA e envolvida no bloqueio da progressão do ciclo celular. 

A glicoproteína Perforina é responsável pela formação de poros na membrana plasmática da célula alvo. A polimerização de moléculas de Perforina forma um canal hidrofóbico de 5-20 nm de diâmetro que permite o influxo e efluxo de íons, água, polipeptídeos e enzimas. Como resultado, ocorre pertubação da homeostase mineral e o choque tônico, culminando na perda da integridade e destruição da célula alvo. A Perforina é crucial para a habilidade citotóxica das células Natural Killers (NKs) e dos Linfócitos T Citotóxicos, pois o reconhecimento da célula alvo, pelas células imunes, resulta na mobilização e exocitose de grânulos citoplásmaticos contendo Perforina e Granzima B. Os poros formados pela Perforina, na membrana plasmática da célula alvo, permite a passagem de Granzima B que, por sua vez, atua na ativação de vias de sinalização pró-apoptóticas, resultando na morte da célula.


Referências:

DOI: 10.5114/ceji.2014.42135
DOI: 10.1146/annurev.immunol.26.021607.090404

A piroptose é uma via de morte celular inflamatória estimulada por uma série de infecções microbianas (por exemplo, Salmonella , Francisella e Legionella ) e estímulos não infecciosos. É caracterizada pela formação de poros da membrana plasmática dependente da caspase 1, que leva a fluxos de íons patológicos que, em última instância, resultam em lise celular e liberação de conteúdo inflamatório intracelular.

Mais informações em: https://www.nature.com/articles/nrmicro2070

A proteína quinase B, também conhecida como Akt, é uma proteína quinase específica de serina / treonina que desempenha um papel fundamental em vários processos celulares, como metabolismo da glicose, apoptose, proliferação celular, transcrição e migração celular.

O número de substratos conhecidos por serem fosforilados por PKB e seus parceiros de interação, bem como o amplo entendimento de como PKB está implicado em respostas a fatores de crescimento, vias metabólicas, proliferação e morte celular por apoptose, está aumentando constantemente. Ativado pela cascata de insulina / fator de crescimento fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), PKB desencadeia eventos que promovem a sobrevivência celular e previnem a apoptose.

Mais informações em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17716864/

Para que a reprodução celular ocorra de maneira fidedigna cada fase de transição tem que ocorrer no momento e ordem certos para a progressão do ciclo garantindo que erros não sejam perpetuados. Por isso, os pontos de checagem (transição G1/S; transição G2/M e na transição de metáfase para anáfase) se faz necessário, pois é um estágio no ciclo celular em que a célula examina sinais internos (ex: danos no DNA) e externos (ex: sinais moleculares) e "decide" se irá continuar ou não a divisão. Se não ocorrer a divisão, houve um bloqueio no ciclo e isso pode  permanecer até tudo se resolver ou a célula pode sofrer apoptose. 

Proliferação celular é a multiplicação do número de células, aumento do número de células, propagação ou expansão de uma cultura ou de um tipo celular.  A taxa de proliferação celular é definida pelo balanço entre o número de divisões celulares, morte celular e diferenciação celular. 

Proteína Retinoblastoma hipo ou desfosforilada inativa a proteína E2F. Após sua fosforilação pelas CDKs ativadas, a síntese proteica pode prosseguir na fase G1. 

Referência: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5133/tde-04112008-162931/publico/RicardoHsieh.pdf

Proteína supressora de tumor envolvida na regulação da divisão celular. Encontra-se mutada no câncer retinoblastoma, assim como em vários outros tumores. Sua atividade normal é regular o ciclo da célula eucariótica pela ligação e inibição de proteínas E2F, bloqueando assim a progressão para a replicação de DNA e a divisão celular

Período em que a célula não está se dividindo, mas está metabolicamente ativa. É reversível e a célula pode voltar a se replicar.

O S-cdk ativa a fosforilação de uma série de substratos que levam a ativação da maquinaria de replicação do DNA, assim dando inicio a fase S.

Para que isso ocorra deve haver um aumento de ciclina S no final da fase G1 (ocorre bem na transição). Isso ocorre pelo seguinte: um sinal externo leva a uma reação em cascata que leva a produção de ciclina S. As células em G0 podem passar por isso também.

Proteína capaz de se ligar e inativar a separase. Pode ser ubiquitinada por APC, promovendo o seu desligamento da separase.

Fenômeno observado em culturas de células primárias no qual a proliferação celular diminui e, finalmente, para de forma irreversível

Enzima (cisteína protease) capaz de clivar a subunidade SCC1/RAD21 do complexo coesina e permitir a separação das cromátides irmãs.

A família TCF / LEF é um grupo de fatores de transcrição que se ligam ao DNA. Eles estão envolvidos na via de sinalização Wnt, onde recrutam o coativador β-catenina. 

A ligação de β-catenina dispensa os co-repressores associados de TCF e LEFs e ativa a transcrição de genes alvo para esses fatores de transcrição.

Mais informações em:

https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/tcf-lef-family

O fator de necrose tumoral (TNF)-alpha é uma das citocinas mais importantes no sistema imunológico, responsável por regular uma dúzia de vias relacionadas à proliferação, diferenciação, sobrevivência e morte celular.

Mais informações em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S104346662030082X

As proteínas alvo da rapamicina (TOR) desempenham um papel fundamental na regulação das funções celulares em eucariotos. Eles formam complexos de sinalização com proteínas associadas e respondem a sinais nutricionais, hormonais e outros. As proteínas TOR podem controlar vários estágios do ciclo celular. Na levedura de brotamento, o complexo TOR 1 (TORC1) promove a saída das células de um estado inativo conhecido como G₀. Em mamíferos, (m) TORC1 promove a progressão das células da fase G1 para a fase S, regulando os níveis de ciclinas específicas e, portanto, a atividade de quinases dependentes de ciclinas. O mTORC1 também pode influenciar esta etapa do ciclo celular por meio do controle da função mitocondrial e da biogênese do ribossomo.

Mais informações em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1874604710270087

É uma via de sinalização intracelular que inibe o crescimento de órgãos e organismos de modo mais geral. Ela inibe o crescimento pelo estímulo da morte celular programada (mediante bloqueio dos inibidores da apoptose) e pela inibição da progressão do ciclo celular (mediante inibição da expressão de ciclina E do ciclo celular). 

Via capaz de ativar caspases (proteases), por meio da interação entre o receptor na superfície celular e seu ligante correspondente.  A ligação de FAS (type-II transmembrane protein) ou TNF (tumor necrosis factor) ativam caspases, prinicipalmente a do tipo 8, que cliva membros da família Bcl-2 (B cell CLL/lymphoma 2) ou ativa caspase 3. Esses eventos levam a modificações mitocondriais, como a liberação do citocromo c, em resposta ao estresse. Citocromo C então, se liga a Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor 1) e à pró-caspase 9, formando o complexo apoptossomo e ativando a caspase 9 que, por sua vez, ativa caspase 3; em seguida é ativada uma cascata bioquímica que leva à morte celular.

Referência: https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1679-45082010000400495&script=sci_arttext&tlng=pt

É ativada pela privação do fatores de crescimento, oxidação, aumento de Ca2+, ativação de oncogenes, agentes nocivos para o DNA, e fármacos alvo de microtubos. A liberação de citocromo c (cyt-c) para o citosol ativa a via intrínseca, diretamente relacionada a mitocôndria.  A ativação de caspases leva a formação do apoptossomo, bem como de Apaf1 - proteína ativadora de caspase 9 pela ligação ao domínio de recrutamento de caspase (CARD), finaliza com a morte celular.

Referência: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25013758/

quinase capaz de adicionar um fosfato inibitório nas CDKs, inativando-as.

A via Wnt / β-catenina modula uma variedade de processos celulares, incluindo proliferação, sobrevivência, apoptose, diferenciação, adesão celular e motilidade. Em condições de ausência de Wnt, o complexo composto pelas proteínas Axin, APC, PP2A, CK1 e GSK3 realiza uma fosforilação de β-catenina, que se torna ubiquitinada, marcando ela para destruição via proteassoma. Na presença de moléculas Wnt ocorre a inibição do complexo multiproteico (Ck1, APC, Axin e GSK3), acumulando β-catenina que se transloca para o núcleo para ativar a transcrição de genes alvos.

Os cânceres colorretais carregam mutações no gene β-catenina (CTNNB1). Essas mutações causam disfunções, que resultam no acúmulo da proteína β-catenina citoplasmática e aumento da expressão de proteínas envolvidas na proliferação celular.

Mais informações em:

https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1679-45082016000200006&lng=en&tlng=en

Shitashige M, Naishiro Y, Idogawa M et al. Involvement of splicing factor-1 in β-catenin/T-cell factor-4-mediated gene transactivation and pre-mRNA splicing. Gastroenterology 2007; 132: 1039–54.