Via capaz de ativar caspases (proteases), por meio da interação entre o receptor na superfície celular e seu ligante correspondente. A ligação de FAS (type-II transmembrane protein) ou TNF (tumor necrosis factor) ativam caspases, prinicipalmente a do tipo 8, que cliva membros da família Bcl-2 (B cell CLL/lymphoma 2) ou ativa caspase 3. Esses eventos levam a modificações mitocondriais, como a liberação do citocromo c, em resposta ao estresse. Citocromo C então, se liga a Apaf-1 (Apoptotic protease activating factor 1) e à pró-caspase 9, formando o complexo apoptossomo e ativando a caspase 9 que, por sua vez, ativa caspase 3; em seguida é ativada uma cascata bioquímica que leva à morte celular.