Programação
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Este tópico compreende duas resenhas sobre o Sistema Nervoso Autônomo (introdução ao SNA e farmacologia da divisão do simpático), PDF, vídeo-aulas e questionário para estudo. Além disto, tem um link para uma aula prática "simulada" sobre os efeitos de agentes adrenérgicos e colinérgicos no aparelho cardiovascular ( pressão arterial e coração ) de cão anestesiado.
Qualquer dúvida, não hesite em entrar em contatar!
Soraia K Costa
INTRODUÇÃO
O sistema nervoso autônomo (SNA) compreende duas divisões anatômica e fisiológica: simpático e parassimpático
Anatomia e fisiologia do SNA. Tradicionalmente o sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC), que compreende o cérebro e a medula espinhal, e o sistema nervoso periférico (SNP), que consiste de todos os neurônios aferentes (sensoriais) e eferentes (motores).
Anatomicamente, o SNA é formado por duas divisões: simpática e parassimpática. Uma das diferenças entre essas duas divisões é a localização dos corpos celulares pré-ganglionares no sistema nervoso central.
Para atingir os gânglios autonômicos, as fibras pré-ganglionares do sistema simpático deixam a medula a partir das regiões torácica e lombar, enquanto que as fibras pré-ganglionares do parassimpático o fazem a partir dos nervos cranianos (III, VII, IX, X e XI) e da região sacral. As fibras pré-ganglionares simpáticas saem da medula espinhal com as raízes ventrais; ramificam-se nos nervos espinhais como troncos mielinizados e formam os gânglios da cadeia paravertebral simpática, que estão situadas em ambos os lados da medula espinhal.
As fibras pré-ganglionares podem fazer sinapse em outro gânglio adjacente ou ramificar-se e podem dirigir-se para cima ou para baixo da medula, a fim de fazer sinapse com gânglios pré-vertebrais a certa distância de seu sítio de emergência da medula. Algumas fibras simpáticas pré-ganglionares inervam diretamente as células cromafins da medula adrenal, uma glândula considerada como um gânglio simpático modificado, visto que, embriologicamente, tem a mesma origem das células ganglionares e tem como função reforçar a ação do sistema simpático. As fibras pré-ganglionares simpáticas fazem sinapse com várias fibras pós-ganglionares, permitindo assim uma distribuição difusa do simpático.
No sistema autonômico, as fibras da célula conectora emergem da medula como fibras pré-ganglionares, as quais fazem sinapse nos gânglios autonômicos com os neurônios terminais (pós-ganglionares). As fibras pós-ganglionares, provenientes dos gânglios simpáticos paravertebrais e pré-vertebrais, finalmente alcançam os tecidos efetores.
As fibras pré-ganglionares do sistema parassimpático não fazem sinapses em gânglios próximos à medula espinhal. Os gânglios do parassimpático encontram-se próximos ou mesmo no órgão das vísceras/órgãos inervados. Nessa divisão, as fibras pré-ganglionares influenciam apenas órgãos específicos, conferindo ao sistema parassimpático uma resposta mais localizada.
O sistema nervoso autônomo sofre influência de várias regiões do cérebro: córtex cerebral, hipocampo, tálamo, gânglios da base, cerebelo e formação reticular. Cannon (1932) sugeriu que o sistema simpático e parassimpático desempenhava papel primordial na regulação do meio interno. Esse autor relacionou o sistema simpático com as reações de luta e fuga, e o sistema parassimpático com aquele relacionado com saciedade/digestão/repouso.
NEUROTRANSMISSAO: O processo químico que possibilita a comunicação entre neurônios autonômicos e entre estes e as células efetoras é denominado neurotransmissão.
O nervo simpático pré-ganglionar libera acetilcolina (ACh), a qual atua nos receptores nicotínicos dos gânglios. A maior parte dos nervos simpáticos pós-ganglionares libera noradrenalina (NAd) na junção neuroefetora (nervos noradrenérgicos). (B). Certo número de nervos simpáticos liberam ACh, que atua nos receptores muscarínicos na união neuroefetora (nervos simpáticos colinérgicos). (C) As células cromafins da medular suprarrenal são inervadas por fibras simpáticas pré-ganglionares que liberam ACh, atuando sobre receptores nicotínicos. As células cromafins liberam uma mistura de adrenalina (Ad) e (Nad) para a corrente circulatória. (D). No sistema parassimpático, a ACh é o neurotransmissor tanto na sinapse ganglionar (efeito nicotínico) como na união neuroefetora (ação muscarínica).
COTRANSMISSÃO: A liberação de mais de um transmissor ou modulador pelos neurônios, cada um interagindo com receptores específico. A noradrenalina e o ATP, quando liberados conjuntamente de certas terminações nervosas adrenérgicas (vasos e canal deferente), provocam excitação. No entanto a resposta ao ATP é rápida e aquela da noradrenalina é mais lenta.
A família de neuropeptídeos Y (p. ex., NPY) está amplamente distribuída no sistema nervoso central e periférico. O NPY é encontrado na terminação nervosa simpática e está envolvido na manutenção do tono vascular. A noradrenalina e o NPY são coliberados, embora a estimulação em baixa frequência favoreça a liberação de noradrenalina.
A existência da cotransmissão no sistema nervoso autônomo também é evidenciada pela frequente associação de acetilcolina e peptídeo vasoativo intestinal (VIP) em fibras do parassimpático que inervam o músculo liso e as glândulas exócrinas e em neurônios simpato-colinérgicos das glândulas sudoríparas.
Transmissão adrenérgica não colinérgica: Na década de 60, Burnstock e colaboradores sugeriram a existência de nervos que liberam (ATP) denominados de “purinérgicos”. Outros órgãos recebam inervação purinérgica (pulmão = relaxamento do músculo liso bronquial), bexiga (contração), leitos vasculares (vasodilatação). Ainda, no músculo liso vascular, a estimulação sensorial produz vasodilatação mediada pela liberação de ATP.
Modulação da resposta vascular por fatores derivados do endotélio: Em 1980, Furchgott e Zawadski demonstraram que o relaxamento induzido pela acetilcolina dependia da integridade funcional da célula endotelial, que liberava um fator de relaxamento diferente da prostaciclina. Posteriormente, a literatura mostrou que outros agentes químicos ou físicos (tensão de cisalhamento) poderiam estimular a liberação de fatores humorais da célula endotelial que seriam responsáveis pelo relaxamento do músculo liso vascular, denominados EDCFs: endotelina-1 (ET-1), tromboxano A2 (TXA2), prostaglandina H2 (PGH2) e ânions superóxido / EDRFs: prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante derivado do endotélio (EDHF) e óxido nítrico (NO).
O NO gerado pela NOS constitutiva é responsável por uma variedade de ações biológicas, que incluem o relaxamento endotélio-dependente e inibição da agregação plaquetária. Evidências da literatura mostram, cada vez mais, que uma disfunção no sistema-NO pode contribuir para um grande número de patologias, tais como a hipertensão, a aterosclerose, o diabetes, e desordens de vasoespasticidade.
Respostas dos órgãos efetores à estimulação autonômica
De modo geral, a resposta aos estímulos simpáticos e parassimpáticos são antagônicas na maioria dos órgãos, e o nível de atividade em um dado momento é o reflexo da integração da influência dos dois componentes.
Por exemplo, um antagonismo fisiológico entre os dois sistemas é observado no controle da frequência cardíaca, onde o estímulo do simpático aumenta e do parassimpático diminui. Já, nos órgãos sexuais masculinos, as ações desses sistemas são complementares (ereção, estímulo parassimpático e ejaculação, estímulo simpático).
Os efeitos dos estímulos simpáticos e parassimpáticos via receptores específicos em várias estruturas são apresentados na figura abaixo:
Síntese e receptores vide referências abaixo:
BIBLIOGRAFIA
In: DELUCIA, R. (Org.). Farmacologia Integrada. 6ª ed. Joenville: Clube de Autores, 2021, p.129-141.
KATZUNG, B.G. Basic and clinical pharmacology. New York: Lange Medical Books/Mc Graw-Hill, 2001.
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Questionário de múltipla escolha para estudo sobre a Introdução ao SNA
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ADRENÉRGICOS
Como visto na introdução ao SNA, este compreende a divisão simpática (S) e parassimpática (PS). A transmissão da informação entre neurônios/neurônios e órgãos efetores ocorre por meio de mediadores químicos, em um processo denominado neurotransmissão. Na divisão do Sistema Nervoso Simpático (SNS), as fibras nervosas pré- e pós-ganglionares emergem da região tóracolombar (Figura 1), sendo a acetilcolina (ACh), o neurotransmissor liberado do neurônio pré-ganglionar responsável pela sinapse ganglionar, via ativação dos receptores nicotínicos. A maioria dos neurônios pós-ganglionares do SNS libera noradrenalina (NA) na junção neuroefetora, que é a sinapse entre o nervo e o órgão efetor. Como exceções temos os nervos simpáticos colinérgicos, que inervam as glândulas sudoríparas e liberam ACh, ao invés de NA , que ativa seus receptores muscarínicos . Outra diferença podemos observar na sinapse entre os neurônios pré-ganglionares do SNS que inervam as células cromafins da medular suprarrenal, que estimuladas liberam Adrenalina (Adr) e uma pequena concentração de NA na corrente circulatória. Na sinapse neuroefetora da divisão simpática, a maioria dos neurônios pós-ganglionares libera NA, que ativa os receptores alfa e beta adrenérgicos.
O processo químico que possibilita a comunicação entre neurônios autonômicos e entre estes e as células efetoras é denominado neurotransmissão .
Fig.1. Desenho
esquemático do Sistema Nervoso Autônomo (SNA), destacando (pontilhado) a divisão
do SNS, mostrando os tipos de fibras, transmissores, as sinapses e os
neurotransmissores e tipos de receptores nas sinapses gangliores e
neuroefetoras. Adaptado:Síntese das catecolaminas
As etapas de síntese das catecolaminas envolvem várias enzimas, sendo que algumas delas servem como alvo de ação de fármacos (Figura 2). O substrato inicial da síntese das catecolaminas é o aminoácido fenilalanina e tirosina, proveniente da dieta. A fenilalanina, que sofre a ação de uma hidroxilase plasmática dando origem à tirosina, que adentra a terminação nervosa simpática com o auxílio de trasnportador específico. No citoplasma da célula nervosa, tirosina será hidroxilada por ação enzimática da Tirosina hidroxilase em Dopa que, subsequentemente, sofrerá ação de outra enzima (Dopa descarboxilase), resultando em Dopamina. A dopamina é captada pelas vesículas de armazenamento, onde finalmente ocorre a conversão da Dopamina para NA. Toda essa transformação acontece no axoplasma do neurônio (Fig. 2). A dopamina formada é transportada (via transporte ativo) para o interior dos grânulos, SENDO ESTA UMA ETAPA IMPORTANTE E ESSENCIAL na síntese da NA. A dopamina é também armazenada/estocada em grânulos nas terminações nervosas dopaminérgicas do SNC e nas células cromafins do intestino. A conversão de NA a adrenalina não se efetua nos axônios adrenérgicos, SOMENTE nas células cromafins da medular suprarrenal que armazenam Adrenalina. Nas células cromafns, a NA formada no citoplasma é transportada para vesículas e transformada em adrenalina, pela ação da enzima feniletanolamina n-metiltransferase armazenada no interior dessas vesículas. Essa enzima requer como doador de radical metila a S-adenosilmetionina e é encontrada principalmente na medula da suprarrenal e em certas partes do cérebro, onde a adrenalina parece atuar como neurotransmissor.
Fig. 2. Esquema
ilustrativo da biossíntese, armazenamento, liberação das catecolaminas.O
substrato inicial de formação das catecolaminas é captado da circulação pelos
neurôníos noradrenérgicos e pelas células cromafins na medula da suprarrenal. Adaptada:
arquivo pessoal (Cerqueira et al., 2020).O estoque e armazenamento das catecolaminas (NA e Ad) nessas varicosidades é controlado fisiologicamente de acordo com a regulação da liberação e metabolismo intraneuronal destas. Nos neurônios o metabolismo das catecolaminas também assegura o controle do estoque das catecolaminas.
Quando estimulado eletricamente, o nervo simpático libera uma parte do conteudo granular de NA, o qual vai estimular adrenoceptores localizados na membrana das células efetoras (pós sinapse) e também na membrana pré-sináptica dos neurônios (receptores alfa2). A ativação dos receptores alfa2 inibe a liberação de NA, atuando como um mecanismo de retroalimentação negativa. Dessa forma, a liberação de NA pode ser controlada.
As catecolaminas liberadas sofrem processo de recaptação pela própria terminação nervosa (captação neuronal) ou pelo tecido efetor (captação extraneuronal). Parte da NA captada é inativada por duas enzimas: monoaminoxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). A COMT está presente no citoplasma das células efetoras, transforma a NE em normetanefrina, enquanto a MAO, presente nas mitocôndrias de nervos e células efetoras, transforma a NA em ác diidroximandélico.
O efeito da NA e Adrenalina liberadas desaparece em poucos minuttos. Pelo menos 90 % da NA é transportada (TNE) de volta para o axoplasma por mecanismo de Transporte de NA (TNA) e dali, é transportada para dentro da vesícula de armazenamento pela ação do transportador vesicular (TVMA) (Capatação neuronal). Além disso, a NA pode ser removida da fenda sinaptica via transportador extraneuronal de monoamina para dentro da célula efetora (TEM).
Todas essas etapas enzimáticas e de interação das catecolaminas com seus receptores são potenciais alvos de ação de fármacos.
Classificação dos receptores e mecanismos molecular
Os alfa-adrenoceptores têm alta sensibilidade à adrenalina e NA e são praticamente insensíveis ao isoproterenol, enquanto que os b-adrenoceptores têm alta sensibilidade ao fármaco isoproterenol e à adrenalina, sendo pouco ou isento de ação à NA. Os a-adrenoceptores foram subclassificados em a1 e a2. Essa distinção inicial foi baseada em considerações anatômicas e funcionais. Observou-se que a NA era capaz de inibir sua própria liberação atuando sobre a terminação nervosa em receptores a2.
Outros agentes capazes de bloquear os efeitos das catecolaminas foram descritos e denominados antagonistas que bloqueiam os efeitos das catecolaminas, os quais permitiram diferenciar não somente os receptores a e b, mas também definir os subtipos desses receptores. Estabeleceu-se então que os receptores a e b-adrenérgicos não são homogêneos e, a partir de estudos iniciados por Lands e cols., várias subclasses de receptores e afinidades distintas para as catecolaminas foram definidas (Tabela 1). Com isto, ficou claro que a NA difere da Adr por sua alta afinidade pelos receptores a e baixa afinidade pelos rec b2. O inverso é válido para catecolamina sintética isoprenalina/isoproterenol. As Tabelas 1 (A, B e C) ilusram os subtipos dos receptores a / b. Os receptores alfa adr possuem duas classes e três subtipos. Da mesm forma, os receptores beta podem ser subclassificados em beta1 (p. ex. miocárdio) e beta2 (músculo liso e outros tecidos) e beta3 caracterizado no tecido adiposo de roedores e humanos. A existência de um quarto subtipo de adrenoceptor-beta4 foi revelada no tecido adiposo e cardíaco, mas a significância biológica de tais receptores ainda é pouco conhecida.
Tabela 1 (A, B e C). Há varias décadas, subtipos dos receptores a e b foram descritos, conforme ilustram as tabelas acima. Os receptores alfa adr possuem duas classes e três subtipos. Da mesm forma, os receptores beta podem ser subclassificados em b1 b2 b3 e b4.
Vias de sinalização
Os receptores adrenérgicos são receptores metabotrópicos (vide aula SNA introdução e farmacodinâmica). Eles estão presentes nas membranas celulares e possuem mecanismo molecular dependente da arivação de subtipos de proteias G, no caso dos receptores alfa 1, proteína Gq, e do receptor alfa2, proteína Gi. Os subtipos Beta são todos regulados pela proteína Gs. Quando ativada, a proteína G vai estimular ou inibir uma enzima efetora (PLC, AC) que, por sua vez, atiará segundos mensageiros (ex.: IP3, DAG etc.; Figura 3).
A liberação de segundos mensageiros irá desencadear várias rspostas nos tecidos. Por exemplo, nos vasos e coração (Fig. 4).
Tabelas 1, 2 e 3: Receptores e subtipos
No coração, exemplificando a ação das catecolaminas no coração, que expressa muito mais receptores beta 1, observa-se um aumento importante, por meio do aumento dos níveis do segundo mensageiro AMPc, todas as funções cardíacas: FC, força de contração, velocidade de encurtamento das fibras, condutibilidade e excitabilidade. Nas células de marca-passo são estimulados canais ativados por AMPc (canais marca-passo), pelas quais a despolarização diastólica é acelerada e o limiar de disparo de potencial de ação é alcançado mais rapidamente. O AMPc também ativa a proteina cinase A, que fosforila diversas proteinas transportadoras de cálcio. Dessa forma, a contração das células musculares cardicas é aumentada à medida que mais cálcio entra na célula proveniente de estoques extracel via canais de cálcio do tipo L e, assim, mais cálcio é liberado do retículo sarcoplasmático via receptores rianodina. O relaxamento mais rápido das células musc cardica é afetado pela fosforilação da troponina e fosfolambano, que ativa a ca-ATPase
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS
Os fármacos que imitam total ou parcialmente os efeitos da estimulação nervosa simpática sobre os órgãos efetores são denominados adrenérgicos ou simpatomiméticos. Em contrapartida, aquelas que reduzem ou abolem os efeitos da estimulação simpática, bem como de fármacos adrenérgicos, são designadas antiadrenérgicos ou simpatolíticos.
I- FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
As catecolaminas endógenas noradrenalina, adrenalina e dopamina podem ser muitas vezes utilizadas como fármacos; todavia, terapeuticamente são mais comuns os empregos dos análogos estruturais dessas catecolaminas. Tais compostos apresentam como vantagens terapêuticas biodisponibilidade oral, aumento do tempo de ação e especificidade/seletividade por subtipos de receptores adrenérgicos, o que determina o aumento de suas atividades terapêuticas e a diminuição de seus efeitos adversos potenciais.
Os fármacos adrenérgicos podem ser classificados, com base no mecanismo de ação, em:
1. Fármacos de ação direta (nos rec alfa e beta);
2. Fármacos de ação indireta (atuam inibindo o transporte (captçãao) ou metabolismo das catecolaminas;
3. Fármacos de ação mista
Os fármacos adrenérgicos podem atuar diretamente nos receptores (p. ex. NA, adrenalina e isoproterenol) OU indiretamente, promovendo a liberação de NA da terminação nervosa (p. ex., tiramina).
Os cardiovasculares de agonistas diretos, noradrenalina (α, β1), adrenalina (α, β1, β2) e isoproterenol (β1, β2) são representados no esquema abaixo, o qual ilustra as ações da administração intravenosa de noradrenalina, adrenalina e isoproterenol no homem. A noradrenalina (1) provoca vasoconstrição e elevação da pressão sistólica e diastólica (PAM), com bradicardia reflexa. Isoprenalina (3) provoca vasodilatação e queda na PAM, mas aumenta acentuadamente a força e a frequência cardíacas. A adrenalina (CENTRO) combina as ações da NA e da isoprenalina, mas que resulta em pequeno aumento da PA, devido as ações nos vasos de condutância periférica (2).
Agonistas de receptores b1-adrenérgicos.
De acordo com a tabela 2, estão listados vários agonistas dos receptores beta1, cujas ações farmacológicas e segurança para gestante estão descritos em relação ao propranolol.
Dentre os agonistas β1-adrenérgico específicos destacam-se a dobutamina apresenta certa analogia com a dopamina, visto que possui maior potência para incrementar a força de contração do que a frequência cardíaca. Mais recentemente, juntamente com a dobutamina, o prenalterol foi indicado para o tratamento ambulatorial da insuficiência cardíaca.
Efeitos adversos: alguns dos principais Necrose no local da injeção, taquicardia, palidez, aumento da PA, hiperglicemia e ansiedade
Agonistas de receptores b2-adrenérgicos
Em vista da considerável incidência e intensidade de efeitos indesejáveis da isoproterenol (não seletivo b1, b2) no tratamento de doenças broncoconstritoras (asma), dezenas de agonistas mais seletivos pra os receptores b2-adrenérgicos foram desenvolvidos. Buscava-se ainda nesses fármacos características como: maior biodisponibilidade oral, menor taxa de metabolismo e possibilidade de administração inalatória. Dentre os compostos sintetizados, merecem destaque: orciprenalina, terbutalina, fenoterol e salbutamol.
Em obstetrícia, a ritodrina é um agonista b2-adrenérgico desenvolvido especialmente para uso como relaxante uterino. É rapidamente absorvida por via oral, porém de forma incompleta. Apresenta propriedades farmacológicas similares às de outros membros do grupo. Sua principal indicação é no tratamento do parto prematuro.
Efeitos adversos: Os principais efeitos adversos de agonistas b2-adrenérgicos são tremor, taquicardia, tolerância durante o uso continuado e necrose do miocárdio, em doses elevadas.
Agonistas seletivos de receptores a1-adrenérgicos
A fenilefrina é um agonista específico de receptores a1-adrenérgicos, ativando receptores a somente em concentrações muito elevadas. Possui ações similares às da noradrenalina, porém mais prolongadas, visto que não é metabolizada pela COMT. Seus efeitos são semelhantes aos da metoxamina. É usada como descongestionante nasal e como midriático em preparações oftálmicas. Outros fármacos como metaraminol e miodrina são usados como vasoconstritores em estados hipotensivios.
Efeitos adversos: Bradicardia reflexa, baixa oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do olfato).
Agonistas seletivos de receptores a2-adrenérgicos
clonidina é uma imidazolina que produz vasoconstrição mediada por receptores a2-adrenérgicos em leitos específicos (rins). Os principais efeitos farmacológicos desse fármaco incluem alterações (redução) na pressão sanguínea e frequência cardíaca, embora apresente várias outras ações importantes. A vasoconstrição é seguida por uma hipotensão prolongada, que resulta da diminuição do fluxo simpático central.
O principal uso terapêutico da clonidina é como anti-hipertensivo e os seus derivados apraclonidina e bromonidina são utilizados na redução da pressão intraocular.
Efeitos adversos: sedação, cansaço, secura na boca, hipotensão ortostática, disfunção sexual, dermatite contato. “HIPERTENSÃO DE REBOTE”
Fármacos adrenérgicos de ação indireta
Neste grupo se posicionam compostos derivados de fenoletilaminas (tiramina e os a-metilderivados, feniletanolaminas (efedrina) e feniletilaminas e derivados (anfetamina).
Pouca relevância terapêutica, a tiramina tem sido usada apenas no diagnóstico diferencial do feocromocitoma (tumor da adrenal). A efedrina, fármaco antigo, ainda tem seu uso como descongestionante nasal nas rinites alérgicas, em função da vasoconstrição local que provoca; o estímulo cardíaco e a hipertensão episódica são efeitos adversos eventuais nessas circunstâncias. A anfetamina foi usada pela sua ação central (SNC) no tratamento auxiliar da obesidade e o seu interesse atual é como substância de abuso pelo potencial dependência.
FÁRMACOS ANTIADRENÉRGICOS
Antagonistas de receptores a-adrenérgicos
Os antagonistas podem atuar de forma seletiva, ou não, sobre os diferentes subtipos de receptores adrenérgicos. A grande maioria dos antagonistas a e b-adrenérgicos interage de forma reversível com os receptores; uma exceção é a fenoxibenzamina, um antagonista irreversível, que se liga covalentemente aos receptores a-adrenérgicos.
Fazem parte deste grupo os antagonistas inespecíficos dos receptores a (p. ex. fenoxibenzamina, fentolamina e derivados do ergot); antagonistas específicos a1 (p. ex. prazosina e doxazosina) e antagonistas específicos a2 (p. ex. ioimbina).
Esses fármacos causam vasodilatação e queda da pressão arterial, porém com menos taquicardia do que a observada com os antagonistas não seletivos dos receptores a1. Os fármacos podem ser indicados terapeuticamente como anti-hipertensivos; determinam menor grau de hipotensão postural que a fenoxibenzamina e a fentolamina.
Antagonistas de receptores b-adrenérgicos
Os fármacos que bloqueiam receptores b-adrenérgicos foram desenvolvidos e colocados em uso clínico desde a década de 60. Muitos deles não são seletivos ou agem como agonistas parciais de receptores b-adrenérgicos. Os antagonistas b bloqueiam competitivamente o receptor, e certos compostos demonstram especificidade maior por um dos subtipos (b1 ou b2; Tabela 3)
TABELA 3 Características de antagonistas b-adrenérgicos em comparação com o propranolol
Fármaco
Potência antagonista
Atividade agonista
Atividade depressora
Alprenolol
0,3-0,5
++
++
Bunolol
20
0
?
Nadolol
2-4
0
0
Pindolol
5
+
0
Propranolol
1
0
+++
Sotalol
0,1
0
+
Timolol
6
0
+
O propranolol, protótipo da classe, atua com antagonista b inespecífico, bloqueando os receptores (b1 ou b2).
As características de outros antagonistas sintéticos b-adrenérgicos, não seletivos para receptores bl ou b2, são indicadas na Tabela 3, comparativamente ao propranolol.
A segunda geração de antagonistas b1 são também denominados, antagonistas adrenérgicos cardiosseletivos, têm utilidade terapêutica como, antiarrítmicos, antianginosos e anti-hipertensivos. Essas ações relacionam-se à diminuição do trabalho cardíaco e da demanda de oxigênio, bem como à regularização da frequência cardíaca e à inibição da liberação de renina.
O metoprolol é um antagonista b1 desprovido de atividade simpatomimética usado no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma. Induz pouca alteração da frequência e do débito cardíacos e pode inibir a liberação de renina. Seu efeito anti-hipertensivo resulta primordialmente da redução da resistência periférica total.
Em obstetrícia é usado para reduzir rapidamente a pressão arterial na pré-eclâmpsia, sem diminuir o fluxo sanguíneo útero/placenta. Atravessa a barreira placentária; todavia, hipoglicemia e bradicardia neonatais são raramente observadas.
Mais recentemente, entre os antagonistas de receptores b1 de 3a.geração, o betaxolol é um antagonista b1-específico disponível em preparações oftálmicas, para o tratamento do glaucoma, e em formulação oral, para o tratamento da hipertensão sistêmica.
Bloqueadores de neurônios adrenérgicos
Os bloqueadores de neurônios adrenérgicos interferem na liberação de noradrenalina decorrente da estimulação nervosa. Podem produzir este efeito através da inibição da síntese, do armazenamento ou da liberação do neurotransmissor. Tais agentes não interferem de maneira significativa nas ações das catecolaminas circulantes ou exógenas, bem como de outras aminas simpatomiméticas que agem diretamente sobre os receptores adrenérgicos pós-juncionais. Fazem parte deste grupo os inibidores da MAO (desipramina e pargilina), a a-metil-dopa, a reserpina, a guanetidina e a 6-OH-dopamina, sendo as três ultimas praticamente obsoletas na clínica.
Classe farmacológica
Mecanismo
Gestação
(Classificação)
Lactação
(Risco)
Observação
Agonistas adrenérgicos
Isoprotenerol
Simpatomimético
β1, β2
¹C, ²A
Moderado
Noradrenalina
α1, α2
¹C; ²B3
Baixo
O uso deve ser feito com cuidado
Adrenalina
α1, α2, β1, β2, β3
²A, ³C
Baixo
O uso deve ser feito com cuidado. Pode reduzir a produção de leite
Dobutamina
β1
1-2B; ³C
Moderado
Prenalterol
β1
¹-²B;
Sem Informação
Recomenda-se: monitoramento da gestante
Orciprenalina
Broncodilatador
β2
¹C
Sem Informação
Pouco indicado
Terbutalina
β2
¹C; ²A; ³B
Baixo (Inalatório)
Moderado (Oral, IV)
Não indicado como tocolítico
Fenoterol
β2
¹,3B
Moderado
Salbutamol
β2
²A; ³C
Seguro
Ritodrina
Tocolítico
β2
¹B, ³C
Moderado
Fenilefrina
Descongestionante
α1
¹,3C
Moderado
Metoxamina
α1
¹C
Sem Informação
Fora do Mercado
Metaraminol
Vasopressor
α1
¹C
Sem Infomação
Midodrina
α1
¹C
Sem Informação
Clonidina
Anti-hipertensivo
α2
¹,3C; ²B3;
Alto
Recomenda-se: monitoramento da gestante;
Interrupção da medicação ou amamentação
Apraclonidina
(Colírio)
α2
²B3; ³C
Moderado
Recomenda-se: Interrupção da medicação ou amamentação
Bromonidina
(Colírio, Tópico)
α2
1-2B
Sem informação
Recomenda-se: Interrupção da medicação ou amamentação
Antagonistas adrenérgicos
O uso de betabloqueadores pode estar associado a bradicardia e hipoglicemia fetais e, possivelmente, restrição
do crescimento fetal
Fenoxibenzamina
¹,3C
Moderado
Prazozina
Anti-hipertensivo
α1 (agonista inverso)
¹C; ²B2
Alto
Doxazosina
α1
³C
Alto
Bunolol
β1 (não seletivo)
¹C
Moderado
Nadolol
β1, β2
¹,3C
Alto
Pindolol
β1 (não seletivo)
¹B; ²C
Baixo
Pode Causar braquicardia fetal
Propranolol
β (não seletivo)
1-3C;
Moderado
Pode causar redução da perfusão da placenta, braquicardia e hipoglicemia fetal
Sotalol
β1
¹B; 2-3C
Moderado
Recomenda-se troca de medicação
Timolol
β1, β2
¹-3C
Baixo
Uso não recomendado na gestação
Metoprolol
β1
1-3C
Alto
Betaxolol
β1, β2
1,3C
Moderado
Atenolol
β1
¹,3D; ²C
Alto
Outros
Desipramina
Anti-depressivo
Bloqueio da recaptação de serotonina
¹C
Baixo
Pargilina
Inibidor da MAO
²B3
Sem Informação
Uso não recomendado durante amamentação
alpha-metildopa
Anti-hipertensivo
Simpatomimético de ação central
¹B, ³C (Oral)
¹,3C (i.v.)
Moderado
uso com cuidado
Reserpina
Inibição da bomba ATP/Mg2+
¹C
Alto
Guanetidina
¹C
Moderado
REFERÊNCIA.
Farmacologia Integrada. Roberto de Lúcia e Col.
FDA (Food and Drug Administration, EUA); ²TGA (Therapeutics Goods Administration, Australia); ³Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Brasil).
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Objetivos da aula: Investigar os efeitos de diferentes fármacos sobre o coração e vasos (artérias e arteríolas). Espera-se que os alunos consigam descrever os efeitos dos fármacos selecionados sobre o sistema cardiovascular do animal anestesiado.
Metodologia; Cão anestesiado foi canulado para administração venosa dos agentes testes e para avaliação da pressão arterial e medidas dos parâmetros cardíacos. Agentes testes foram administrados e os parâmetros cardiovasculares mensurados.
Farmacos:
Adrenalina
Noradrenalia
Isoproterenol (isoprenalina)
Outras
Resultados: acesse o link abaixo, selecione os fármacos da classe dos adrenérgicos. Discuta o possível efeito no sistema cardiovascular, com base no seu conhecimento.
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