Programação
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Gostaríamos de manifestar nossas calorosas boas-vindas e o prazer de recebê-los presencialmente na nossa disciplina BMF-0403 (Farmacologia Aplicada à Obstetrícia).
Que seja um semestre frutífero e incomum para vocês, e que possamos trazer novos conhecimentos e descobertas, além de novos desafios. Estamos ansiosos para aprender, explorar e crescer juntos.
Ao longo da pandemia do SARS-CoV-2 enfrentamos juntos vários desafios, incluindo o sacrifício do isolamento para o bem maior da saúde pública. Durante esse período, a capacidade de adaptação a uma nova situação de aprendizagem e as diferentes oportunidades de crescimento em meio a muitas mudanças foi imposta a todos. O ano letivo de 2022 ainda nos reserva algumas incertezas à luz da pandemia em curso, e todos teremos que permanecer compreensivos e flexíveis perante uma situação ainda não totalmente resolvida.
Apesar dessas circunstâncias únicas, estamos entusiasmados por tê-los conosco em sala de aula, pois vocês fazem parte da comunidade que valoriza a excelência acadêmica e a diversidade.
Encorajemo-nos uns aos outros a promover uma comunidade livre de intolerância e discriminação e que possamos promover um ambiente que seja respeitoso, civilizado, solidário e seguro, onde todos possam alcançar seus objetivos/sonhos.
Estamos ansiosos para vê-los em breve!Coordenação:
Profs. Soraia Costa e João AgostinhoInstituto de Ciências Biomédicas USP — Departamento de Farmacologia
BMF0403 — Farmacologia Aplicada à Obstetrícia — 2º semestre — 2022.
Esta disciplina de Farmacologia acontece às terças-feiras, de 16/08 até 05/12, das 08:00 às 12:00 h.
LOCAL: Sala 5 ICB IV
Data
Assunto
Prof
16/08
Introdução ao curso
JAMN
16/08
Farmacocinética
MNM
23/08
Farmacocinética - Ênfase na placenta
Farmacodinâmica
SC
30/08
Inflamação e Farmacologia dos anti-inflamatórios / analgésicos não esteroides
SC
06/09
Semana da Pátria. Não haverá aula.
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13/09
Farmacologia dos anti-inflamatórios esteroides
SC
20/09
Anestésicos Locais
Fármacos usados em pequenos distúrbios da gestação (anti-pirose, anti-emético)
BF
27/09
Fármacos que destroem organismos invasores I (Antibacterianos / Quimioterápicos)
LL
04/10
Fármacos que destroem organismos invasores II (Princípios gerais do tratamento antivirais - com ênfase em obstetrícia)
LL
11/10
PROVA I
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18/10
Farmacologia reprodutiva feminina (Hormônios hipotalâmico/hipofisário/estrógeno e fármacos estimulantes uterinos)
JAMN
25/10
Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo - SNA (Introdução, Divisão Parassimpático)
EMK
01/11
Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo - SNA (Divisão Simpático e simulado de aula prática)
EMK
08/11
Fármacos que afetam o Cérebro e o Comportamento I (Antidepressivos e estabilizantes de humor; Drogas de abuso)
CS
15/11
Feriado. Não haverá aula.
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22/11
Fármacos que afetam o Cérebro e o Comportamento II (Ansiolíticos e hipnóticos; Antiepiléticos, Antipsicóticos; Hipnoanalgésicos)
CS
29/11
Fármacos antidiabéticos (Insulina e antidiabéticos orais) - com ênfase no diabetes mellitus gestacional
BF
06/12
PROVA II
JAMN/SC
13/12
RECUPERAÇÃO
JAMN/SC
Importante:
SOBRE A DISCIPLINA:
Com base no calendário escolar da USP, as atividades desta disciplina ocorrem presencialmente às TERÇAS-FEIRAS, das 8:00 às 12:00 h. Todo material e comunicação serão disponibilizados pelo portal e-Aulas da USP (Plataforma Moodle). As eventuais dúvidas poderão ser encaminhadas por e-mail a cada professor ministrante ou via Fórum na própria plataforma. As provas serão realizadas de forma presencial no dia e horário agendados.
Quando oportuno, questões de estudo serão disponibilizadas para algumas aulas via formulários eletrônicos ou atividades elaboradas pelos estagiários PAE e revisados pelos docentes responsáveis pelo conteúdo.
CRITÉRIOS PARA APROVAÇÃO:
A avaliação do desempenho dos alunos será feita em 2 provas regulares, cada uma englobando segmentos específicos do programa geral. O critério de aprovação em Farmacologia deverá ser a obtenção de média final igual ou superior a 5,0 (cinco); PORÉM, exige-se nesta disciplina que, em cada prova, a nota mínima seja 5,0 (cinco). Notas abaixo desse nível impõem recuperação no segmento respectivo. Esta disciplina não contempla provas substitutivas; portanto, a falta em quaisquer das provas dos diferentes segmentos, implicará na recuperação automática do aluno no segmento relacionado. As aulas e provas serão presenciais.
AVALIAÇÃO DA DISCIPLINA:
Nesta disciplina não aplicaremos provas substitutivas. Somente para alunos, com pelo menos 70% de freqüência e nota final abaixo de 5,0 e igual ou acima de 3,0 (ou com falta justificada devidamente), é oferecida a prova de recuperação no segmento específico. Maiores infomações ao longo do curso.
CORPO DOCENTE:
João Agostinho Machado Neto (Coordenador) - e-mail: jamachadoneto@usp.br
Soraia Costa (Coordenador) – e-mail: skcosta@usp.br
Cristoforo Scavone – e-mail: cristoforo.scavone@gmail.com
Elisa M. Kawamoto – e-mail: kawamotoe@gmail.com
Luciana B Lopes- e-mail: lublopes@usp.br
Marcelo N Muscará – e-mail: muscará@usp.br
Barbara Falquetto – e-mail: barbaraf@icb.usp.br
Alunos(as) PAE – Designação em breve.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
1) Goodman & Gilman's As bases farmacológicas da terapêutica - 19ª ed. McGraw-Hill (NY), 2019.
2) Zanini, Oga & Batistuzzo. Farmacologia aplicada – 6a ed., Atheneu Ed. 2018.
4) DeLucia R, Oliveira-Filho RM, Planeta CS, Gallaci M, Avellar MCW. Farmacologia Integrada – 3ª ed. Revinter (RJ), 2007.
5) Katzung & Trevor – Farmacologia Básica e Clínica – 13ª ed. AMGH, Porto Alegre 2017
6) Wecker, Taylor & Theobald – Brody's Human Pharmacology - Mechanism-Based Therapeutics – 6ª ed. Elsevier (NY), 2018
7) Ritter, Flower, Henderson, Loke, MacEwan & Rang – Rang & Dale Farmacologia – 9ª ed. Gen Guanabara Koogan (RJ) 2020
BIBLIOGRAFIA complementar
1) Christof Schaefer, Paul Peters & Richard Miller – Drugs during pregnancy and lactation – 2a ed. Elsevier, 2007.
2) Amamentação e uso de medicamentos e outras substâncias, MS (Normas/Manual Técnico), Brasília, 2010.
3) Giacoia, G, Mattison, D, Glob. libr. women's med.,(ISSN: 1756-2228) 2009; DOI 10.3843/GLOWM.10196.
4) Obstetric and Fetal Pharmacology George P. Giacoia, MD and Donald R. Mattison, MD.
5) Clinical Pharmacology in Obstetrics. Edited by:Peter Lewis ISBN: 978-0-7236-0652-9.
6) Atenção à gestante e à puérpera no SUS – SP: manual técnico do pré natal e puerpério / organizado por Karina Calife, Tania Lago, Carmen Lavras – São Paulo: SES/SP, 2010.
OUTRAS INFORMAÇÕES:
Questões relacionadas ao Departamento de Farmacologia podem ser TRATADAS na Secretaria de Graduação, com a Sra. Camila Trindade (Ed. Biomédicas I, sala 215, tel. 3091-7218). Questões relacionadas especificamente ao curso BMF-0403 deverão ser tratadas com os Coordenadores (Profs. João Agostinho e Soraia Costa), por e-mail. A “reposição de trabalhos” ou de “provas” ou abono de faltas somente será considerada dentro das normas estipuladas pela Universidade (ICB/USP), sendo esta devidamente comprovada mediante a apresentação de documentação comprobatória (p.ex. doença grave em parente próximo, luto em família, doença do próprio aluno, etc).
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Bom dia, Pessoal!
Espero que estejam todos bem! Em vista da proximidade (06/12) da nossa 2ª prova nesta disciplina, BMF0403, solicitamos especial atenção para não esquecerem a data estipulada, e o estudo do conteúdo abaixo discriminado
Conforme informado previamente, a avaliação do desempenho será feita em 2 provas regulares, cada uma englobando segmentos específicos do programa geral. O critério de aprovação em Farmacologia deverá ser a obtenção de média final igual ou superior a 5,0 (cinco); PORÉM, exige-se nesta disciplina que, em cada prova, a nota mínima seja 5,0 (cinco). Notas abaixo desse nível impõem recuperação no segmento respectivo. A prova será presencial e as questões serão de MÚLTIPLA ESCOLHA.
Todo o conteúdo ministrado a partir da P1 até a data da prova poderá ser incluído nas questões. Assim, o conteúdo comtemplado na P2 está listado abaixo:
- Farmacologia reprodutiva feminina (Hormônios hipotalâmico/hipofisário/estrógeno e fármacos estimulantes uterinos)
- Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo - SNA (Introdução, Divisão Parassimpático)
- Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Autônomo - SNA (Divisão Simpático e simulado de aula prática)
- Fármacos que afetam o Cérebro e o Comportamento I (Antidepressivos e estabilizantes de humor; Drogas de abuso)
- Fármacos que afetam o Cérebro e o Comportamento II (Ansiolíticos e hipnóticos; Antiepiléticos, Antipsicóticos; Hipnoanalgésicos)
- Fármacos antidiabéticos (Insulina e antidiabéticos orais) - com ênfase no diabetes mellitus gestacional
O horário de início é 9:00h e de término 10:15h.
@s alun@s não poderão deixar a sala da avaliação nos primeiros 30 minutos, pois assim que o primer@ alun@ deixar a sala, nenhum outr@ alun@ que chegue atrasado poderá iniciar a avaliação.
Estudem e qualquer dúvida entrem em contato!
Abraços
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Pessoal, boa tarde!
Envio cópias em PDF de livros de Farmacologia.
Bom estudo!
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INTRODUÇÃO
Giovanna Cassone Salata, Natália Gabriele Hösch, Soraia K. P. Costa
Dados epidemiológicos mostram que mais de 50% das gestantes fazem o uso de medicamentos com ou sem prescrição em algum momento da gestação. O uso desses medicamentos está relacionado a diversas condições que as gestantes podem apresentar ao longo do período gravídico, como infecções urinárias, náusea, hipertensão, diabetes, pré-eclâmpsia, entre outras. No entanto, o uso indevido de medicamentos pela gestante pode desencadear defeitos congênitos importantes no feto, lembrando que as alterações fisiológicas, que ocorrem durante a gestação, geram alterações na farmacocinética de diversos fármacos, capazes de interferir na concentração do fármaco disponível para desencadear o efeito desejável. Para a grande maioria dos fármacos, não existem registros farmacológicos consistentes do uso em mulheres gestantes, em geral, todos os dados farmacológicos disponíveis provêm de pesquisas realizadas com homens e mulheres não-grávidas, visto que a ética em pesquisa clínica não permite ou aprova estudos nessas condições. Isso porque a grande maioria dos fármacos tem a capacidade de atravessar a membrana placentária e, desta forma, o embrião/feto fica exposto aos riscos do fármaco.
A placenta é um órgão materno-fetal transiente, semipermeável e que separa o feto da parede do útero da mãe (Figura 3.1- 1). Entre as principais funções da placenta, destacam-se: proteção fetal, transporte de gases e nutrientes, metabolismo (por exemplo, síntese do glicogênio), excreção (produtos residuais fetais), além de funções endócrinas (parácrina e exócrina). O desenvolvimento embriológico da placenta ocorre a partir da implantação do blastocisto, cuja origem se dá pela diferenciação do trofoblasto em duas camadas, uma externa, o sinciciotrofoblasto, o qual invade o epitélio endometrial do útero, e outra interna, o citotrofoblasto (Figura 3.1- 1). Os fibroblastos, a rede vascular e os macrófagos residentes são derivados do mesoderma extraembrionário.
A placenta é composta por porções fetal e materna, sendo a porção fetal oriunda do saco coriônico (córion viloso), abrange os vilos, vasos sanguíneos do feto e o cordão umbilical. A porção materna, derivada do endométrio (camada interna da parede uterina), compreende os vasos sanguíneos da gestante e as vilosidades. O endométrio gravídico é denominado de decídua e divide-se em regiões: 1) basal, envolvida na formação da porção materna da placenta, e 2) vilos, do interior ao exterior, compreendem capilares sanguíneos, estroma, citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto. Acreditava-se que o conjunto dessas estruturas formava uma espécie de barreira impenetrável, denominada de “barreira placentária”, capaz de proteger o feto de quaisquer xenobióticos circulantes na gestante; todavia, essa crença foi desfeita desde o desastre da talidomida no final da década de 50. Essa ocorrência foi um divisor de águas na regulação de medicamentos, bem como ficou estabelecido que a placenta não somente permite a passagem de algumas substâncias, como também exerce a função de metabolizá-las.
A fisiologia das trocas através da placenta determina que essas trocas ocorrem via membranas basais ou apicais, em função da ausência de junções intercelulares no sinciciotrofoblasto. Segundo estudos mais recentes, as trocas ocorrem por meio de canais paracelulares (ou transtrofoblásticos). Trata-se de uma teoria que tem sido discutida em função da permeabilidade de moléculas hidrofílicas, que sugere a presença dessas estruturas na membrana placentária. Todavia, a visualização desses canais não é muito óbvia via microscopia eletrônica.
Figura 3.1–1. Esquema da estrutura placentária humana. À esquerda, o um corte sagital do útero com o feto revela a implantação da placenta e sua conexão com esse feto por meio do cordão umbilical. Ao meio, a figura ilustra detalhes estruturais da placenta, cuja parte fetal compreende os vilos, os vasos sanguíneos e o cordão umbilical. O oxigênio e nutrientes têm sua passagem por intermédio das artérias maternas (em vermelho), adentrando o espaço interviloso e atingindo artérias fetais. À direita, a ilustração ampliada do corte sagital do vilo, revela algumas estruturas presentes, como o sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto, estroma e capilares sanguíneos. Observa-se ainda os transportadores de efluxo na membrana apical do sinciciotrofoblasto. Adaptado de Ceckova-Novotna et al., 2006.
Tipos e mecanismos de trocas através da placenta. A transferência bidirecional de compostos entre as circulações materna e fetal, através da placenta, podem ocorrer por difusão simples, transporte passivo (mediado por canal ou por transportador), transporte ativo e por endo/exocitose (Figura 3.1–2).
Difusão simples. Na difusão simples, as substâncias podem se deslocam em direção ao gradiente de menor concentração (áreas de > concentração para as de < concentração), até que o equilíbrio seja atingido. Pela natureza da membrana plasmática, quanto menores e mais apolares (hidrofóbicas) forem as moléculas, mais facilmente elas se difundirão através da bicamada lipídica. Assim, moléculas pequenas apolares, como O2 e CO2, se difundirão mais facilmente e rapidamente pela membrana plasmática. Moléculas polares e sem carga, como a H2O e a ureia, também se difundirão pela bicamada lipídica; entretanto, de forma mais lenta. Qualquer tipo de molécula carregada (íons), mesmo que possua tamanho pequeno, é impermeável e difícil de atravessar as bicamadas lipídicas. Portanto, o tamanho da molécula (< 500 Da atravessam mais facilmente, enquanto partículas > 1500 Da se difundem com mais dificuldade), lipofilicidade (logP > 2 facilita o acúmulo da substância na placenta) e o grau de ionização (substâncias ionizadas são mais difíceis de atravessar) determinam maior capacidade de difusão das moléculas através da placenta. Ainda, moléculas que facilmente atravessariam as bicamadas lipídicas, no entanto, estão ligadas a proteínas plasmáticas, possuem a difusão prejudicada. Portanto, moléculas na sua forma livre para poderem se difundir mais facilmente através da placenta. Em geral, fármacos que não conseguem atravessar a membrana hematoencefálica também não atravessam facilmente a placenta. Exemplos de substâncias que atravessam a placenta por difusão: atropina, fenitoína e etanol.
Transporte passivo. A membrana plasmática é praticamente impermeável à maioria das moléculas polares. Diversas proteínas de transporte que, tem como função transportar pequenas moléculas hidrossolúveis através das bicamadas lipídicas, estão presentes ao longo da membrana plasmática e podem ser divididas em duas classes: transportadoras e de canal. As proteínas de transporte formam caminhos através da bicamada lipídica e não necessitam de energia para transportar as substâncias. As proteínas de canal formam poros através da membrana plasmática que, quando abertos, permitem a passagem de substâncias específicas, como de determinados íons inorgânicos e de pequenas moléculas, como água e amônia. As proteínas transportadoras (também conhecidas como carreadores) sofrem modificações conformacionais quando uma substância específica se liga ao seu sítio de ligação e, assim, facilitam a transferência da substância para o meio externo ou interno da célula. As proteínas transportadoras da família OAT, OCT e OATP, estão presentes na placenta e permitem o influxo de compostos através da membrana placentária. Portanto, essas proteínas facilitam a transferência placentária de diversos fármacos que são utilizados pela gestante, deixando o feto potencialmente exposto a xenobióticos. Alguns exemplos de fármacos que atravessam a placenta por transporte passivo são, a citarabina e metformina.
Transporte ativo. No transporte ativo, a transferência de substâncias ocorre contra o gradiente de concentração, sendo necessário o gasto de energia (ATP) para realizar o transporte. Na placenta, vários transportadores promovem o efluxo de substâncias através da membrana placentária, restringindo assim a transferência de compostos utilizados pela mãe para o feto. A família ABC destaca-se como a maior responsável pelo transporte ativo através da membrana placentária. Dessa família, a proteína P-gp foi primariamente identificada como a principal responsável, desde o primeiro trimestre até o nascimento do feto, pelo transporte de quimioterápicos, esteroides, cátions orgânicos, dentre outros. Já a proteína MRP, responsável pela resistência à múltiplos quimioterápicos, participa ativamente no efluxo de ânions orgânicos, metais pesados, glutationa e análogos de nucleosídeos. A proteína BRCP, descrita inicialmente no câncer de mama, exerce importante papel na defesa do feto contra xenobióticos, promovendo o efluxo de mitoxantrona, flavopiridol, inibidores da topoisomerase I e metotrexato.
Endocitose. Normalmente associado às células do sinciciotrofoblasto e, em geral, restrito ao transporte de grandes moléculas. Envolve a invaginação da superfície apical dessa célula em direção ao citoplasma, formando vesículas. Essas vesículas percorrem alguns caminhos, tais como: podem se fundir com vesículas lisossômicas ou atravessar o citoplasma e sofrer exocitose, e liberam seu conteúdo celular, como ocorre com alguns nutrientes e imunoglobulinas que atravessam a barreira placentária.
Figura. 3.1-2. Tipos e mecanismos de transporte transmembrana na placenta. Difusão simples ocorre sem a presença de proteínas transportadoras, enquanto a Difusão facilitada, pode ocorrer sem gasto de ATP, dependente de canais iônicos ou via proteínas carreadoras a favor do gradiente de concentração. O transporte ativo, exige gasto de ATP, ocorre por meio de uma proteína transmembrana contra o gradiente de concentração do fármaco. A endocitose, processo de invaginação da membrana celular, formando vesículas com conteúdos. No evento da exocitose, as vesículas se fundem com a membrana celular e liberam seu conteúdo no meio extracelular.
Alterações fisiológicas durante a gravidez. A gestação é caracterizada por mudanças anatômicas e fisiológicas, que afetam todos os sistemas e órgãos do corpo feminino. A compreensão dessas mudanças durante a gestação é de extrema relevância, já que essas alterações possuem grande impacto na farmacocinética e farmacodinâmica de diferentes agentes terapêuticos. Isso pode influenciar diretamente na quantidade (concentração) do fármaco que será transportado através da placenta para o feto. Algumas mudanças fisiológicas relevantes que ocorrem durante a gestação e podem influenciar na farmacocinética e farmacodinâmica dos fármacos e outras substancias estão relacionadas abaixo.
Sistema Cardiovascular. O débito cardíaco aumenta de 30-50% durante a gravidez, resultado do aumento da frequência cardíaca e do volume sistólico. A gestante também apresenta aumento do volume sanguíneo e da pressão hidrostática capilar, alterações essas ocasionadas pelo aumento da quantidade de água corporal total. São observadas ainda durante a gestação aumento do fluxo sanguíneo renal e uterino, além de diminuição nas concentrações de albumina.
Sistema Respiratório. O aumento nas concentrações de estrógeno durante a gestação pode promover aumento da hipervascularização e edema da mucosa do trato respiratório superior. O aumento nos níveis de progesterona aumenta a taxa de ventilação por minuto (30-50%), decorrente do aumento do volume corrente, do aumento na pressão parcial de oxigênio (PaO2) e da diminuição da pressão parcial do gás carbônico (PaCO2). Ainda, a capacidade residual funcional e pulmonar total é reduzida durante a gestação.
Sistema Renal. A progesterona nos músculos lisos promove relaxamento (dilatação) do trato urinário com consequente estase urinária. Na gestação, ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal, que eleva a taxa de filtração glomerular. Esse aumento, por sua vez, favorece maior eliminação de sódio; entretanto, essa mudança é contrabalanceada pelo aumento nos níveis de aldosterona, que promove reabsorção do sódio na região do túbulo contorcido distal. Durante o período de gestação a retenção de água e sódio é maior, resultando em aumento significativo no volume de água corporal total e do volume sanguíneo.
Sistema Gastrointestinal. O aumento nos níveis de progesterona faz com que haja inibição da motilidade intestinal, além do prolongamento do tempo de esvaziamento gástrico e aumento do pH gástrico.
FARMACOCINÉTICA DURANTE A GRAVIDEZ
A denominação “barreira placentária” é equivocada e traz um senso ilusório de segurança. Desde o caso da talidomida, um sedativo e hipnótico, usado por inúmeras mulheres gestantes, nas décadas de 50/60, para combater enjoos matinais, que causou graves efeitos teratogênicos, o uso de medicamentos por gestantes tomou maior dimensão de segurança pelos fabricantes, órgãos controladores e os pacientes. Assim, é possível afirmar que, potencialmente, todo fármaco utilizado pela mãe pode afetar o feto.
Como visto, a gestação influencia grandemente processos fisiológicos e, conseguentemente, a farmacocinética dos fármacos. As mudanças fisiológicas ocorrem a partir do primeiro trimestre de gestação, gerando alterações que devem ser levadas em consideração para indicação medicamentosa ou orientação gestacional, de modo a garantir uma dose eficaz e não tóxica. Destaque maior deve ser dado aos fármacos de administração por via oral, sabidamente a via predominante utilizada.
Absorção oral de fármacos. Conforme estudado no Capítulo 2, a absorção de fármacos pela via oral sofre a influência do pH. A diminuição de H+ e o aumento da produção de muco no estômago, pode resultar em menor absorção de ácidos fracos no local. A gestação promove redução na taxa de esvaziamento gástrico e da motilidade intestinal, especialmente em função do aumento nas taxas de hormônios circulantes (progesterona). Tal fenômeno acarreta aumento na Tmáx (intervalo maior de tempo para que seja atingida a concentração sanguínea máxima) e diminuição da taxa de Cmáx (concentração sérica máxima que um fármaco atinge em um compartimento) dos fármacos administrados, que resulta em menor eficácia, em particular de fármacos administrados em dose única. Em função do aumento do débito cardíaco e da captação alveolar gravídica, fármacos administrados pela via inalatória são mais facilmente absorvidos. O aumento da perfusão dos tecidos durante a gestação resulta em maior absorção de fármacos administrados pela via intramuscular, por exemplo. Portanto, faz-se necessária uma avaliação minunciosa da dose terapêutica em todas as vias de administração para a gestante.
Distribuição de fármacos. Durante o período gravídico ocorre aumento no volume total de água corporal, seja intravascular – com o aumento do volume plasmático – ou extravascular – em função da lactação, acúmulo de líquidos no útero e edemas periféricos -, que resulta em diminuição da Cmáx de fármacos hidrofílicos, devido ao aumento do volume de distribuição. Muito embora possamos deduzir que o maior volume hídrico nas gestantes poderia promover diluição dos fármacos administrados e, consequentemente, redução de efeito dos fármacos nas doses terapêuticas conhecidas, existe uma compensação do organismo ao fenômeno, já que a concentração plasmática de albumina, importante proteína transportadora, encontra-se reduzida em função do aumento de líquido plasmático e, também, da menor síntese desta pelo fígado, causando um aumento da fração livre circulante dos fármacos.
Considerando que algumas enzimas da família CYP-450 são ativadas por hormônios femininos (estrógeno e progesterona), o metabolismo de alguns fármacos pode ser aumentado na gestação e, consequentemente, promovendo maior excreção dos fármacos. Alguns fármacos podem competir com os hormônios pelo sítio das enzimas, comprometendo sua eliminação, como é o caso das xantinas (teofilina), terapia da asma, mais comum no passado. Acredita-se que o papel da placenta na metabolização dos fármacos é importante, visto que diversas enzimas que participam de reações de fase I e II foram identificadas nessa estrutura. Em alguns casos o efeito no clearance de algumas moléculas pode ser reduzido – e.g. cafeína – ou aumentado – e.g. nicotina.
Excreção renal de fármacos. Na gravidez, observa-se um aumento do fluxo, em torno de 70%, e da filtração glomerular. Além disso, os mecanismos de secreção e reabsorção também sofrem aumento de 20%. Isso leva à maior eliminação (excreção) de fármacos, que são mais comumente excretados pela via renal, como é o caso do cardiotônico (ex.: digoxina), um digitálico utilizado para tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, sendo necessário o monitoramento da paciente, apesar embora sejam raras essas intervenções.
Terapêutica fetal. Os fármacos, apesar da indicação para o controle de diversas condições de saúde materna, ainda podem ter ação fetal em função da sua passagem pela placenta. Nessa linha, a primeira intervenção terapêutica fetal foi reportada por Liley e colaboradores, em 1963, com a transfusão de sangue intraperitoneal para o tratamento de anemia fetal. Após o avanço das técnicas de imageamento e diagnóstico de doenças quatro intervenções fetais: (i) terapia farmacológica; (ii) terapia gênica e transplante de células tronco; (iii) intervenções minimamente invasivas, como manobras e cirurgias endoscópicas; (iv) cirurgia fetal aberta. O gerenciamento da terapia farmacológica a partir da exposição transplacentária, apesar de conveniente, exige um conhecimento das características dos medicamentos, como peso molecular idealmente abaixo de 500 Da, moléculas não-ionizadas e lipofílicas (valor de logP > 2.0), limitando o uso da via.
A terapia fetal por meio da administração do fármaco no organismo materno vem sendo cada vez mais utilizada para o tratamento de doenças, como a trombocitopenia, via administração endovenosa de imunoglobulina, agentes antiarrítmicos para o tratamento de arritmia fetal, prevenção da transmissão do vírus HIV – quando a mãe é soropositiva – com a administração de antirretrovirais e, talvez, a prescrição mais comum, é a de glicocorticoides (ou corticosteroides) para promover a maturação pulmonar, quando a prematuridade do feto é um potencial problema. Em 2006 foi reportado um caso de sucesso no tratamento fetal transplacentário de tireotoxicose fetal, na qual a mãe já havia feito a tireoidectomia dois meses antes de engravidar e, após o diagnóstico do feto, o tratamento se seguiu com doses orais maternas de propiltiouracila um fármaco para o tratamento do hipertireoidismo, na dose de 150 mg/dia. Após 1 mês de tratamento, os parâmetros fetais de função tireoidiana e tamanho do coração foram normalizados. Após o nascimento, a criança não apresentou sinais de tireotoxicose neonatal, resultando assim no benefício do tratamento intrauterino.
A nanotecnologia também vem sendo proposta para a terapia fetal, em particular, para solucionar algumas desvantagens no fármaco, como a alta lipofilicidade e seus efeitos adversos associados à via de administração. Fármacos encapsulados em nanocarreadores possuem propriedades que permitem a redução de dose, em função de uma liberação prolongada e possível direcionamento, oferecendo, portanto, uma possibilidade maior de o fármaco ser ofertado ao feto. A aplicação de nanocarreadores vem sendo estudada para reduzir a exposição materna e, através da passagem pela placenta, o fármaco encapsulado pode exercer sua ação fetal. Por exemplo, lipossomas carregados com o hormônio tiroxina foram empregados no tratamento de hipotireoidismo fetal. Nanopartículas com direcionamento especifico para a placenta, de modo que o fármaco com o nanocarreador possa direcionar a digoxina no compartimento fetal, a fim de tratar a taquiarritmia fetal.
A relação risco-benefício sempre deve ser levada em consideração pela equipe clínica. É de suma importância que a comunicação seja direta, informando à mãe a viabilidade da aplicação da terapia, ressaltando os riscos e fornecendo apoio psicológico à gestante, considerando os aspectos éticos. A segurança da terapia somada a eficácia de um tratamento deve sempre ser avaliada na saúde materno-fetal, a saber: (i) apenas o feto tem alguma doença, (ii) feto e mãe estão acometidos pela doença, devendo ser esclarecidas as consequências para cada paciente. Para o primeiro caso, avalia-se o risco do tratamento materno, se existe alternativa terapêutica e qual seria a razão risco/benefício. Para o segundo caso, as perguntas seguem o racional de, se a mãe não for tratada, existe o risco materno/fetal (ex.: HIV) e se per se a gravidez aumenta a progressão da doença. Uma vez evidenciada a superioridade do tratamento, o mesmo deve ser iniciado e a gestante consciente e informada a respeito das consequências.
BIBLIOGRAFIA
ANDERSON GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics. Clinical pharmacokinetics, v.44(10), p.989-1008, 2005.
BURTON GJ, FOWDEN AL. The placenta: a multifaceted, transient organ. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, v.370(1663), p.2014-66, 2015.
KOREN G, KLINGER G, OHLSSON A. Fetal pharmacotherapy. Drugs, v.62(5), p.757-73, 2002.
KOREN G, ORNOY A. The role of the placenta in drug transport and fetal drug exposure. Expert Review of Clinical Pharmacology, v.11(4), p.373-85, 2018.
MIHALY GW, MORGAN DJ. Placental drug transfer: effects of gestational age and species. Pharmacology & Therapeutics, v.23(2), p.253-66, 1983.
PHITHAKWATCHARA N, NAWAPUN K, PANCHALEE T, VIBOONCHART S, MONGKOLCHAT N, WATAGANARA T. Current strategy of fetal therapy I: Principles of in-utero treatment, pharmacologic intervention, stem cell transplantation and gene therapy. Journal of Fetal Medicine, v.4(3), p.131-8, 2017.
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Fármacos que afetam o Cérebro e o Comportamento II (Ansiolíticos e hipnóticos; Antiepiléticos, Antipsicóticos; Hipnoanalgésicos)