Roteiro da Semana 8

Roteiro da semana 8 do curso de Genética e Biologia Molecular.

Doenças mendelianas


As doenças genéticas são caracterizadas pela presença de alterações no DNA que levam a uma falha no funcionamento do organismo. Elas podem ser hereditárias e, nesse caso, serâo transmitidas de geração em geração.

As doenças hereditárias podem ser causadas por mutações em um único gene, denominadas monogênicas ou mendelianas, ou podem ser causadas pela combinação de múltiplos fatores ambientais e mutações em vários genes, geralmente localizados em diferentes cromossomos (Animação 10).


Animação 10: Doenças infecciosas, multifatoriais e genéticas.


Atualmente, já são conhecidas mais de 6.000 doenças monogênicas, com uma prevalência de 1 a cada 200 nascimentos. As doenças monogênicas transmitem-se segundo os padrões hereditários mendelianos.


Herança Autossômica Recessiva


Para que a doença se manifeste, precisa-se de duas cópias do gene mutado no genoma da pessoa afetada. Os pais normalmente não manifestam a doença, mas portam cada um uma cópia do alelo mutado, podento transmitir a mutaçao à descendência. A probabilidade de ter um filho afetado por uma doença autossômica recessiva entre duas pessoas portadoras de uma só cópia do alelo mutado é de 25% (Animação 11).


Animação 11: Características da herança autossômica recessiva.


Exemplo de doença de herança autossômica recessiva

A Fenilcetonúria (PKU – PhenylKetonUria) é uma doença genética caracterizada pelo defeito ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). A PKU afeta aproximadamente um em cada dez mil indivíduos da população caucasiana. As pessoas com PKU possuem mutação nos dois alelos do gene da PAH, que mudam ou impedem a função da enzima. Mutações diferentes têm efeitos diversos na enzima. Quando não tratada preventivamente logo ao nascimento, os sintomas da doença aparecem ao redor de um ano de vida e consistem em: oligofrenia, atraso no desenvolvimento psicomotor (andar ou falar), convulsões, hiperatividade, tremor e microcefalia. Praticamente todos os pacientes não tratados apresentam um QI inferior a 50. Essa doença pode ser detectada logo ao nascimento através da triagem neonatal efetuada com o chamado “teste do pezinho”. Quando identificada a alteração, a criança pode ser logo tratada com uma dieta especial, pobre em fenilalanina, que previne o aparecimento dos sintomas (Animação 12).


Animação 12: Fenilcetonúria. Obs.: RM (retardo mental)


Herança Autossômica Dominante


Só é necessária uma cópia do alelo mutado do gene para que a pessoa manifeste os sintomas de uma doença autossômica dominante. Um dos dois progenitores de uma pessoa afetada pode manifestar a doença e estes progenitores têm 50% de probabilidade de transmitir o gene mutado a seu descendente, que será afetado. Em muitas doenças dominantes com quadro grave, os pacientes afetados são casos únicos, pois a doença ocorreu por causa de uma mutaçao nova no gene. Nestes casos, nao há risco de recorrência da doença em uma próxima criança (Animação 13).


Animação 13: Herança autossômica dominante.


Exemplo de doença de herança autossômica dominante

Acondroplasia é a forma mais comum de nanismo rizomélico, ocorrendo em 1 em cada 15.000 recém-nascidos (Animação 14). Mais de 80% dos casos são esporádicos, causados por mutações novas. Nos casos herdados, um dos genitores apresenta também a acondroplasia. Nestes casos, o risco de transmitir o alelo mutado para a sua prole é de 50%. A acondroplasia é consequência de uma mutação no gene que codifica o receptor do fator de crescimento fibroblástico 3 (FGFR3 ). Mais de 97% dos pacientes com acondroplasia apresentam a mesma mutação nesse gene, o que permite um diagnóstico molecular rápido e fácil.


Animação 14: Acondroplasia.


Herança Ligada ao Cromossomo X


O alelo mutado localiza-se no cromossomo X e pode ser transmitido de forma dominante ou recessiva. Os homens afetados transmitem seu único cromossomo X com a mutação para todas as filhas, que serão portadoras assintomáticas, no caso de mutações recessivas. Estas têm um risco de 50% de transmitir a mutação para a sua prole, sendo que se forem meninos serão afetados (Animações 15 e 16).


Animação 15: Características dos cromossomos sexuais.


Exemplo de doença de herança ligada ao X

A distrofia muscular progressiva de Duchenne (DMD) é uma doença genética de herança recessiva ligada ao cromossomo X, que afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino (Animação 17). A DMD é causada por mutações no gene da proteína distrofina, que levam à ausência desta proteína na membrana das fibras musculares dos pacientes afetados. Clinicamente, a DMD é caracterizada pela degeneração progressiva e irreversível da musculatura esquelética, levando a uma fraqueza muscular generalizada .


Animação 16: Herança recessiva ligada ao cromossomo X.


A DMD é a forma mais frequente de distrofia, afetando 1 a cada 3.500 nascimentos masculinos. Clinicamente, os primeiros sinais de fraqueza muscular são identificados quando a criança começa a andar, tornando-se mais evidentes ao redor dos 3 anos de idade, com quedas frequentes, dificuldades para subir escadas, para se levantar do chão e correr. A fraqueza é progressiva, levando à perda da marcha ao redor dos 10 anos de idade e à morte, na segunda ou início da terceira década de vida, por insuficiência respiratória ou cardíaca (Animação 17).


Animação 17: Características clínicas da Distrofia muscular de Duchenne.


As meninas não manifestam a doença, uma vez que o seu cromossomo X portador da mutação será compensado pelo produto do alelo normal, presente no outro cromossomo X. Entretanto, poderão transmitir a mutação para a sua prole com 50% de chance; quando seu cromossomo X mutado é transmitido a uma filha, ela passará a ser portadora; e quando transmitido a um filho, ele manifestará a doença. Os meninos, por possuírem apenas um cromossomo X, proveniente da mãe, e um cromossomo Y, proveniente do pai, não se beneficiam do mecanismo de compensação de dose; visto que seu único cromossomo X é portador da mutação e como esta leva à ausência de produção da proteína, os meninos terão deficiência total desta importante proteína no músculo, manifestando a doença.


Vídeo 2


Padrões de herança mendeliana



Animação 18 - Quadro baseado em Strachan & Read, 2002.