RBP5788 - Expressão Gênica, Proliferação e Morte Celular (2020)

Incluí nesta pasta uma série de artigos recentes relacionados à proliferação celular, morte celular,  homeostase tecidual e câncer.  

Selecione um para a apresentação:

1) Brown et al, 2020, Nature. Correction of aberrant growth preserves tissue homeostasis. O trabalho investiga como o tecido lida com as células mutantes que surgem como resultado de uma alta taxa de mutações somáticas que ocorrem no organismo adulto.  O artigo mostra a capacidade tecidual de se defender de formações anômalas causadas por estas mutações em células epiteliais do folículo piloso. O trabalho conclui que as células teciduais tem um papel importante na eliminação de estruturas aberrantes formadas por mutações ativadoras da proliferação celular.

2) Li et al. 2019, Nature Medicine.  ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor. O trabalho usa do sequenciamento genômico (exoma) para identificar as mutações responsáveis por doenças raras, mas severas, da vascularização linfática. Desvendam uma mutação no gene ARAF e de maneira elegante modelam a condição patológica em animais experimentais. Demonstram que a mutação é mesmo a responsável pela condição e que o tratamento por inibidores de MEK é eficiente em resolver as anomalias. Posteriormente, mostram o benefício do tratamento a um dos pacientes (de 12 anos de idade) do estudo e abrem perspectiva de poder beneficiar uma significativa porcentagem dos pacientes com essa condição clínica. 

3) Fan et al., 2020, Science Translational Medicine.  Pharmacological targeting of kinases MST1 and MST2 augments tissue repair and regeneration. O trabalho identifica uma droga inibitórias das Sterile 20–like kinases Mst1 e Mst2, órtólogas da quinase Hippo através de um screening de larga escala. Em seguida, o trabalho caracteriza detalhadamente a interação da droga com as quinases, inclusive em estrutura cristalográfica e realiza uma caracterização funcional ampla.  Assim, o trabalho é um modelo para os estudantes que se interessam pela pesquisa "translacional" e abre perspectivas, por muito tempo esperadas, da disponibilidade de tratamentos de fácil aplicabilidade para as inúmeras condições clínicas que se beneficiariam de tratamentos regenerativos. 

4) Kurppa et al., 2019, Cancer Cell. Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway. O trabalho identifica um papel chave para YAP no escape da apoptose, em células de câncer de pulmão, durante o tratamento por inibidores de EGFR e MEK. O mecanismo envolve a associação de YAP/TEAD com o fator de transcrição promotor da transição epitélio-mesenquimal (SLUG) e o papel desse complexo como repressor do gene que codifica o fator pró-apoptótico BH3-only, BMF, o qual na ausência dessa repressão seria induzido e desempenharia um papel chave na morte dessas células tumorais, conforme indicam os testes realizados. Com esse mecanismo de evasão, as células entram em um estado de dormência (quiescência) com características de células senescentes, isto é, positivas para B-galactosidase e com ativação de genes característicos do programa de senescência. No entanto, esta seria uma senescência reversível, que se opões ao conceito clássico da senescência replicativa que é considerada irreversível, de tal modo que eventualmente as células reativam o ciclo celular e voltam a proliferar, caracterizando a recidiva tumoral. A pespectiva do trabalho é que drogas/estratégias inibidoras de YAP possam ser combinadas para combater a resistência aos fármacos alvo-dirigidos. 

5)  Feng et al., 2020, Cancer Cell. A Platform of Synthetic Lethal Gene Interaction Networks Reveals that the GNAQ Uveal Melanoma Oncogene Controls the Hippo Pathway through FAK. Melanoma uveal é o melanoma intraocular mais prevalente, originário de estruturas do trato uveal (iris, corpo ciliar e coróide). Esse tipo de melanoma é majoritariamente (em torno de 93% dos casos) causado por mutações nos genes GNAQ ou GNA11, que codificam proteínas G alfa-q. As mutações resultam na expressão dessas proteínas G autonomamente ativas, que agem como oncogenes. Utilizando uma abordagem de bioinformática que permite deduzir letalidade sintética, o trabalho identifica a tirosina quinase de adesão focal (FAK), codificada pelo gene PTK2, como uma quinase que se opõe à via supressora de tumor de Hippo, através da fosforilação de uma tirosina na estrutura da própria YAP e da proteína adaptadora MOB1. MOB1 normalmente funciona na via de Hippo como uma proteína adaptadora de LATs para inativação de YAP, sob o comando das quinases Hippo, Mst1 e Mst2.  A atividade de FAK estabiliza YAP e permite que ela migre para o núcleo e exerça sua função anti-apoptótica e pró-proliferativa.