04 - Genética e Biologia Molecular

Qualquer alteração no cariótipo humano geralmente determina mudanças morfológicas e/ou fisiológicas, a não ser que ela ocorra em regiões desprovidas de informação genética.

As aberrações ou anomalias cromossômicas podem ser classificadas em numéricas e estruturais, que incluem, respectivamente, alterações em número ou em estrutura. Em muitos casos, as aberrações cromossômicas são incompatíveis com a sobrevivência do indivíduo afetado (Animação 5).

Trissomia cromossômica

Trissomia é um tipo de mutação cromossômica numérica, que apresenta uma cópia extra (total ou parcial) de um ou mais (trissomia dupla, tripla) cromossomos do cariótipo. Como exemplo de trissomia na espécie humana, vamos considerar a síndrome de Down.

Síndrome de Down ou trissomia do cromossoma 21 é a doença genética mais comum, afetando 1 em cada 800 nascimentos. É causada pela presença de um cromossomo 21 extra, total ou parcial. A síndrome é caracterizada por atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e pelos sinais faciais típicos, que permitem a sua identificaçao já ao nascimento. (Animação 6).

Animação 5: Síndrome de Down ou trissomia do cromossoma 21. A síndrome é caracterizada por atraso no desenvolvimento neuropsicomotor e pelos sinais faciais típicos, que permitem a sua identificação já ao nascimento.

Pessoas com síndrome de Down apresentam, geralmente, uma habilidade cognitiva abaixo da média, variando de retardo mental leve a moderado, podendo também ter retardo mental profundo. Muitas das características comuns da síndrome de Down incluem a prega palmar transversa (uma única prega na palma da mão, em vez de duas), olhos com formas diferenciadas devido às pregas nas pálpebras, membros pequenos, tônus muscular pobre e língua protrusa. Os afetados pela síndrome de Down apresentam maior incidência de defeitos cardiacos congênitos, alterações gastroesofágicas, apneias e disfunções hormonais.

A síndrome de Down ocorre em todas as raças e classes sociais, pois é causada por um erro na divisão dos cromossomos durante a gametogênese. Na trissomia do cromossomo 21 simples, que ocorre em 95% dos casos, a criança apresenta três cópias do cromossomo 21.

Animação 6: Cariótipo com trissomia do cromossomo 21.

O erro geralmente ocorre por uma não-disjunção meiótica, sendo que em 8% dos casos a não-disjunção ocorreu no gameta paterno e em 88% dos casos, na meiose materna. A frequência desse tipo de erro aumenta com a idade materna, sendo esta uma das razões do aumento de risco de nascimento de criança com síndrome de Down em mulheres acima dos 35 anos (Figura 2).

Figura 2: Trissomias e idade materna.

Em ~4% dos casos de síndrome de Down, o material extra é proveniente de uma translocação Robertsoniana, onde o braço longo do cromossomo 21 está ligado a outro cromossomo acrocêntrico (cromossomos 13, 14, 15, 21 ou 22), podendo haver assim variabilidade na região extra. A mutação pode ser uma mutação de novo ou pode ser herdada de um dos progenitores que não apresenta a doença por ter uma translocação Robertsoniana em forma equilibrada (Animação 7). Alem disso, cerca de 1-2% dos pacientes com sindrome de Down são mosaicos, geralmente com um cariótipo formado por uma população de células normais, ou com trissomia do 21. Nestes casos, o fenótipo pode ser mais brando do que o de uma trissomia do 21 típica (porem muito variável).

Animação 7: Síndrome de Down

Monossomia cromosômica

Monossomia é um tipo de aberração cromossômica numérica, na qual está presente apenas um elemento de determinado par cromossômico. Assim sendo, nas células diploides, em vez de dois representantes de cada tipo de cromossomo, no par afetado existe apenas um elemento. Há exemplos de monossomias em algumas espécies animais e vegetais, mas, na espécie humana, as monossomias autossômicas impedem a sobrevivência de seus portadores e são achados frequentemente em abortos e natimortos.

Síndrome de Turner afeta 1 em cada 5.000 meninas. É a única monossomia cromossômica compatível com a vida. A síndrome de Turner é causada pela falta de um dos cromossomos X, em virtude de uma não-disjunção durante a formação dos gametas. A constituição cromossômica mais frequente é 45, X (45 cromossomos com falta de um cromossomo X), não havendo a presença de cromatina sexual nos núcleos das células somáticas; há também relatos de pacientes Turner com monossomias parciais (Animação 8).

Animação 8 - Síndrome de Turner

A síndrome pode ser identificada ao nascimento ou antes da puberdade, por suas características fenotípicas distintivas. As meninas apresentam baixa estatura, pescoço alado (com pregas cutâneas bilaterais), má-formação das orelhas, tórax largo em barril, órgãos sexuais (ovários e vagina) e caracteres sexuais secundários (seios) poucos desenvolvidos, maior frequência de problemas renais e cardiovasculares. Quase sempre as portadoras da síndrome são estéreis. O diagnóstico pode ser feito em qualquer idade; cerca de 30% das crianças são diagnosticadas ao nascimento e outras 25%, durante o período médio da infância. Para muitas meninas portadoras de Síndrome de Turner, entretanto, o diagnóstico pode ser feito somente na adolescência. Há indicação para tratamento hormonal a partir da puberdade.

Deleção cromossômica

A deleção ou deficiência é um tipo de mutação cromossômica estrutural que resulta na perda de um segmento terminal (uma só quebra) ou intercalar (duas quebras). Nesse tipo de mutação, são produzidos fragmentos cromossômicos acêntricos (sem centrômero), que serão perdidos durante a divisão celular por não se ligarem às fibras do fuso, e segmentos cêntricos (com centrômero), que serão mantidos durante o ciclo celular.

Alguns exemplos de deficiências causadas por deleções cromossômicas no homem são:

Síndrome Cri-du-Chat, que é causada pela deleção de parte do braço curto do cromossoma 5. Os pacientes apresentam um choro agudo, que se assemelha ao miado de um gato. Têm os olhos afastados, cabeça e maxilar pequenos e retardo mental (Animação 9).

Animação 9: Deleção cromossômica; síndrome do Cri Du Chat e características clínicas.